Бивалирудин

Фармакологические свойства

Бивалирудин — специфический ингибитор тромбина прямого действия, который связывается с каталитическим участком тромбина, а также с анионсвязывающим участком как свободного, так и связанного со сгустком фибрина тромбином. Бивалирудин действует только на тромбин (как на прямой, так и на связанный).

Тромбин играет центральную роль в процессе тромбообразования, расщепляя фибриноген с образованием мономеров фибрина и активируя фактор XIII с образованием активного фактора XIIIa, который способствует образованию ковалентных поперечных связей между молекулами фибрина, что приводит к образованию стойкого тромба. Тромбин также активирует факторы V и VIII, способствуя дальнейшему образованию тромбина, и активирует тромбоциты, стимулируя их дегрануляцию и агрегацию. Бивалирудин ингибирует все перечисленные эффекты тромбина.

Связывание бивалирудина с тромбином, а следовательно, и угнетение его активности обратимое, поскольку тромбин медленно расщепляет бивалирудин по Арг3-Про4-связи, что приводит к восстановлению функции активного участка тромбина. Поэтому вначале бивалирудин действует как полный неконкурентный ингибитор тромбина, однако со временем становится конкурентным ингибитором, способным вначале ингибировать взаимодействие молекул тромбина с другими субстанциями сгустка и при необходимости — процесс коагуляции.

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что бивалирудин ингибирует как растворимый (свободный), так и связанный со сгустком фибрина тромбин. Бивалирудин сохраняет активность и не нейтрализуется под влиянием веществ, высвобождаемых тромбоцитами.

Бивалирудин обладает концентрационно- и дозозависимой антикоагуляционной активностью, которая проявляется увеличением активированного времени свертывания (АВС), частичного тромбинового времени (ЧТВ), ТВ и международного нормализованного отношения (МНО). При в/в введении бивалирудина антикоагуляционный эффект проявляется уже через несколько минут.

В клинических исследованиях установлено, что бивалирудин обеспечивает адекватное антикоагуляционное действие во время проведения процедур чрескожной транскутанной коронарной ангиопластики (ЧТКА) и стентирования. Установлен линейный характер фармакокинетических параметров бивалирудина у пациентов, которым проводилась процедура ЧТКА и стентирования.

Биодоступность бивалирудина при в/в введении полная. Средняя равновесная концентрация бивалирудина после постоянной в/в инфузии со скоростью 2,5 мг/кг/ч составляет 12,4 мкг/ мл. Бивалирудин быстро распределяется между плазмой крови и внеклеточной жидкостью. Объем распределения в равновесном состоянии составляет 0,1 л/кг. Бивалирудин практически не связывается с белками плазмы крови (за исключением тромбина) и с эритроцитами.

Бивалирудин как пептид подвергается катаболизму составляющих его аминокислот с дальнейшей их утилизацией организмом. Бивалирудин метаболизируется под действием протеаз, включая тромбин. Основной метаболит не обладает фармакологической активностью. Около 20% бивалирудина выводится в неизмененном виде с мочой.

Зависимость концентрации от времени при в/в введении описывается двухкамерной моделью. Выведение является процессом первого порядка с терминальным периодом полувыведения 25±12 мин у пациентов с нормальной функцией почек. Почечный клиренс составляет 3,4±0,5 мл/мин/кг.

Фармакокинетику бивалирудина у пациентов с нарушенной функцией печени не изучали, однако предполагается отсутствие ее изменений, поскольку бивалирудин не метаболизируется при участии печеночных ферментов, например изоферментов цитохрома Р450.

Системный клиренс бивалирудина снижается в зависимости от скорости клубочковой фильтрации. Клиренс бивалирудина у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с незначительным ее нарушением одинаков. Клиренс снижается приблизительно на 20% у пациентов с умеренно выраженной или тяжелой почечной недостаточностью и на 80% — у пациентов, находящихся на диализе (таблица ниже).

Фармакокинетические параметры бивалирудина у пациентов с нормальной и нарушенной функцией почек

Функция почек, оцененная по скорости клубочковой фильтрации Клиренс, мл/мин/кг Период полувыведения
Нормальная почечная функция (≥90 мл/мин) 3,4 25 мин
Незначительная почечная недостаточность (60–89 мл/мин) 3,4 22 мин
Умеренно выраженная почечная недостаточность (30–59 мл/мин) 2,7 34 мин
Тяжелая почечная недостаточность (10–29 мл/мин) 2,8 57 мин
Пациенты, находящиеся на диализе (вне процедуры диализа) 1,0 3,5 ч

Фармакокинетика бивалирудина у пациентов пожилого возраста может изменяться в связи с возрастным снижением функции почек, это может требовать коррекции дозы с учетом оценки функционального состояния почек. различий фармакокинетики бивалирудина по половому признаку нет.

Показания

Антикоагулянтная терапия при проведении ЧТКА и стентирования.

Применение

Бивалирудин предназначен для в/в введения. Не вводить в/м. Бивалирудин должен применять врач с опытом проведения ЧТКА. Все манипуляции по приготовлению и введению вещества должны проводиться в асептических условиях.

Во флакон препарата добавляют 5 мл стерильной воды и осторожно покачивают флакон до полного растворения порошка и получения прозрачного р-ра.

Из флакона отбирают 5 мл р-ра и разводят до объема 50 мл 5% р-ром глюкозы для инъекций или 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций до получения конечной концентрации бивалирудина 5 мг/мл.

Неиспользованный р-р выливают.

Готовый концентрат/разбавленный р-р необходимо проверить визуально на предмет отсутствия нерастворенных частиц и изменения цвета. Нельзя применять р-ры, содержащие какие-либо включения.

Готовый концентрат/разбавленный р-р должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, от бесцветного до светло-желтого цвета.

Рекомендуемая доза бивалирудина для взрослых, в том числе для пациентов пожилого возраста, — 0,75 мг/кг массы тела, которую вводят в/в болюсно, с дальнейшим немедленным проведением в/в инфузии со скоростью 1,75 мг/кг/ч на протяжении всего периода проведения реваскуляризационной процедуры. В случае клинической необходимости проведение инфузии может быть продлено еще на протяжении 4 ч после завершения процедуры ЧТКА.

В случае нарушения функции почек дозу/скорость инфузии препарата необходимо корригировать. Необходимо с осторожностью применять препарат у пациентов пожилого возраста в связи с возможностью возрастного снижения функции почек.

Для оценки активности бивалирудина можно использовать показатель АВС. Значение АВС через 5 мин после болюсного введения бивалирудина в среднем составляет 365±100 с. Если величина АВС через 5 мин после введения составляет менее 225 с, то необходимо ввести средство повторно болюсно в дозе 0,3 мг/кг.

Для того, чтобы снизить вероятность низких значений АВС, готовый концентрат и разбавленный р-р бивалирудина необходимо тщательно перемешать перед введением и ввести в/в болюсно быстро. Если АВС превышает 225 с, то при правильном проведении инфузии в дозе 1,75 мг/кг дальнейший мониторинг не требуется.

Артериальный катетер может быть удален через 2 ч после прекращения инфузии бивалирудина без дальнейшего контроля АВС.

У пациентов с нарушением функции почек рекомендуется контролировать время свертывания крови, в частности АВС. У пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью, включенных в базовое исследование III фазы (REPLACE-2), значение АВС, оцениваемое через 5 мин после болюсного введения бивалирудина, в среднем составило 366±89 с. В конце процедуры ЧТКА среднее значение АВС у этих пациентов составило 355±81 с.

У пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 30–59 мл/мин) скорость инфузии должна быть снижена до 1,4 мг/кг/ч. Доза при болюсном введении остается стандартной — 0,75 мг/кг. Значение АВС необходимо проконтролировать через 5 мин после болюсного введения препарата. Если значение АВС менее 225 с, необходимо ввести препарат повторно болюсно в дозе 0,3 мг/кг и повторно проконтролировать АВС через 5 мин после болюсного введения второй дозы. Бивалирудин противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации ≤30 мл/мин), а также пациентам, находящимся на диализе.

Коррекции дозы при печеночной недостаточности не требуется, поскольку метаболизм бивалирудина в печени минимален.

Безопасность и эффективность бивалирудина у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена.

Средство можно применять в комбинации с ингибиторами тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов IIb и IIIa.

Противопоказания

Бивалирудин противопоказан пациентам с кровотечением или с повышенным риском развития кровотечения из-за нарушений гемостаза и/или необратимых нарушений процесса свертывания крови; с повышенной чувствительностью к бивалирудину или другим компонентам препарата; с тяжелой неконтролируемой АГ и подострым бактериальным эндокардитом; с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации ≤30 мл/мин), в том числе находящимся на диализе.

Побочные эффекты

Представлены данные о побочных эффектах, основанные на результатах клинического исследования бивалирудина с участием 6000 пациентов, которым проводили ЧТКА, половина из этих больных получали лечение бивалирудином. Побочные эффекты чаще отмечали у женщин, чем у мужчин, а также у пациентов в возрасте старше 65 лет, чем у более молодых лиц, как в группе, получавшей лечение бивалирудином, так и в группе сравнения, получавшей лечение гепарином.

Кровотечение

Значительное кровотечение определяли как возникновение любого из таких кровотечений: внутричерепное, кровоизлияние в забрюшинное пространство, кровопотеря, приводящая к необходимости трансфузии не менее 2 стандартных пакетов цельной крови или эритроцитарной массы, или кровотечение, приводящее к снижению уровня гемоглобина более чем на 3 г/ дл, или к снижению уровня гемоглобина более чем на 4 г/дл (или показателя гематокрита на 12%) при неустановленном месте кровотечения.

Незначительное кровотечение определяли как любое кровотечение, не соответствующее критериям значительного кровотечения. Незначительные кровотечения возникали очень часто (≥1/10), значительные — часто (≥1/100, но ≤1/10).

Незначительные и значительные кровотечения значительно реже возникали в группе пациентов, получавших бивалирудин, чем в группе сравнения, получавшей гепарин с ингибитором рецепторов GPIIb/IIIa. Значительные кровотечения возникали чаще всего в месте установки катетера (см. таблицу ниже). Другие нечастые локализации кровотечений (более 0,1%) включали места других пункций, забрюшинное пространство, ЖКТ, ухо, нос или горло.

Данные о локализации кровотечений (бивалирудин или гепарин + ингибитор рецепторов GPIIb/IIIa)

Локализация кровотечения Бивалирудин (n=2994), % Гепарин + ингибитор рецепторов GPIIb/IIIa (n=3008), % р
Место пункции артерии (установка сосудистого катетера) 0,8 2,5 0,001
Иные места пункции 0,2 0,2 1,000
Забрюшинное 0,2 0,5 0,062
Желудочно-кишечное 0,1 0,6 0,003
Ухо, нос или горло 0,1 0,3 0,085
Мочеполовая система ≤0,1 0,2 0,125
Внутричерепное ≤0,1 0,1 1,000
Сердечно-легочное 0,1 0,3 0,035
Прочие 0,4 0,5 0,556

По частоте развития побочные эффекты распределены следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но ≤1/10); нечасто (≥1/1000, но ≤1/100); редко (≥1/1000, но ≤1/1000), очень редко (≤1/10 000), включая единичные сообщения.

Со стороны системы крови

Нечасто — тромбоцитопения, анемия. Тромбоцитопения отмечена у 20 пациентов, получавших бивалирудин в исследовании REPLACE-2 (0,7%). Большинство этих пациентов одновременно получали ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел, а 9 из 20 пациентов получали также ингибитор рецепторов GPIIb/IIIa. Средний временной промежуток снижения количества тромбоцитов к минимальному уровню составил 38 ч. Летальный исход среди этих пациентов не зарегистрирован.

Со стороны иммунной системы

Редко — аллергические реакции.

Очень редко — анафилаксия, анафилактический шок, включая случаи смерти.

Со стороны нервной системы

Редко — головная боль.

Со стороны сердца

Редко — желудочковая тахикардия, брадикардия, стенокардия.

Сосудистые нарушения

Редко — артериальная гипотензия, кровотечения, аномалии сосудов.

Очень редко — тромбоз, включая случаи тромбоза с летальным исходом.

Со стороны респираторной системы

Редко — одышка.

Со стороны ЖКТ

Редко — тошнота, рвота.

Со стороны кожи

Редко — сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Редко — боль в спине.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Редко — кровотечение и болезненность в месте инъекции, боль в груди.

Особые указания

Во время лечения пациенты должны находиться под медицинским наблюдением для своевременного выявления симптомов кровотечения. Хотя большинство кровотечений, связанных с применением бивалирудина, возникает у пациентов, которым проводили ЧТКА, в месте прокола артерии, кровотечения во время терапии могут возникнуть в любом месте. Если отмечают кровотечение или есть подозрение на его возникновение, применение препарата необходимо прекратить.

Специфического антидота бивалирудина нет, однако его эффект быстро проходит самостоятельно (период полувыведения составляет 35–40 мин).

В клинических испытаниях в редких случаях отмечали реакции гиперчувствительности. В связи с этим следует принимать соответствующие меры безопасности, а также информировать пациентов о ранних признаках аллергических реакций (крапивницы, в том числе генерализованной, бронхоспазма, удушья, артериальной гипотензии и анафилактического шока). В случае развития шока необходимо проводить стандартную противошоковую терапию.

Образование антител к бивалирудину определяют крайне редко, оно не связано с развитием клинической картины аллергических реакций и анафилаксии. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения бивалирудина у пациентов, раньше получавших лечение лепирудином и у которых образовались антитела к лепирудину.

Во время проведения гамма-брахиотерапии при применении бивалирудина отмечали образование тромбов.

Бивалирудин нужно применять с осторожностью при проведении бета-брахиотерапии.

Применение в период беременности и кормления грудью. Адекватных данных о применении бивалирудина у беременных нет. Поскольку экспериментальные исследования на животных не в полной мере характеризуют влияние препарата на развитие эмбриона/плода, течение беременности и роды, а также постнатальное развитие, потенциальный риск для человека не установлен. Бивалирудин не следует применять в период беременности без крайней необходимости.

Не известно, выделяется ли бивалирудин с грудным молоком, поэтому в период кормления грудью бивалирудин следует применять с осторожностью.

Взаимодействия

Бивалирудин можно вводить через 30 мин после прекращения в/в введения нефракционированного гепарина или через 8 ч после п/к введения низкомолекулярного гепарина.

Не выявлено фармакодинамического взаимодействия бивалирудина с такими ингибиторами агрегации тромбоцитов, как ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб, эптифибатид и тирофибан.

С учетом известных механизмов действия можно предположить, что одновременное применение антикоагулянтов (гепарина, варфарина), тромболитических или антитромбоцитарных препаратов может способствовать повышению риска развития кровотечений.

В любом случае необходимо регулярно контролировать клинические и лабораторные параметры гемостаза при применении бивалирудина в сочетании с ингибитором агрегации тромбоцитов или с антикоагулянтами.

Бивалирудин следует вводить с использованием отдельной системы для в/в введения. Нельзя использовать систему, используемую для в/в введения бивалирудина, для введения нижеперечисленных лекарственных препаратов (возможно помутнение р-ра, образование взвеси микрочастиц или выпадение осадка): альтеплаза, амиодарон, амфотерицин В, хлорпромазин, диазепам, прохлорперазина эдизилат, ретеплаза, стрептокиназа и ванкомицин.

Передозировка

Случаев передозировки в клинических испытаниях не отмечали, но есть сообщения, что однократное в/в болюсное введение бивалирудина в дозе до 7,5 мг/кг не сопровождалось развитием кровотечений или других нежелательных побочных эффектов.

В случае передозировки следует прервать введение бивалирудина и наблюдать пациента для своевременного выявления признаков кровотечения. В случае развития значительного кровотечения введение бивалирудина необходимо прекратить. Специфического антидота нет. Бивалирудин выводится при гемодиализе.