Дигоксин
Фармакологические свойства
Высоколипофильный сердечный гликозид средней продолжительности действия, получаемый из листьев наперстянки шерстистой. Оказывает положительное инотропное действие посредством образования комплекса с аденозинтрифосфатазой и нарушения транспорта ионов натрия и калия через мембраны кардиомиоцитов. В результате увеличивается трансмембранный транспорт ионов кальция и усиливается их высвобождение внутри кардиомиоцитов и, как следствие, повышается активность миофибрилл. Замедляет AV-проводимость, удлиняет эффективный рефрактерный период и урежает ЧСС преимущественно за счет повышения тонуса парасимпатической и понижения тонуса симпатической части вегетативной нервной системы.
Быстро и практически полностью всасывается в пищеварительном тракте при пероральном приеме; терапевтическая концентрация в сыворотке крови при этом достигается через 1 ч, максимальная концентрация через 1,5 ч после приема. Начало действия через 530 мин при в/в введении и через 30 мин2 ч при приеме внутрь. Максимальный эффект при приеме внутрь достигается через 26 ч, при в/в введении через 14 ч. Биодоступность в зависимости от применяемой лекарственной формы составляет 6085%, однако этот показатель колеблется в широких пределах в зависимости от возраста и состояния больного, характера употребляемой пищи. Одновременный прием с пищей снижает скорость, но не степень абсорбции. Терапевтическая концентрация в крови 0,52 нг/мл. Связывание с белками плазмы крови низкое 2025%. Период полувыведения составляет в среднем 58 ч и зависит от возраста и состояния больного (у людей молодого возраста 36 ч, пожилого 68 ч, при анурии увеличивается до нескольких суток). Длительность действия около 6 сут. Незначительно биотрансформируется в печени; 5070% дигоксина выводится с мочой в неизмененном виде. У некоторых больных дигоксин превращается в толстом кишечнике в неактивные продукты под действием кишечной микрофлоры. Дигоксин проникает в грудное молоко в количествах, не оказывающих отрицательного влияния на ребенка (соотношение концентрации дигоксина в грудном молоке и плазме крови матери составляет 0,60,9%).
Показания
Застойная недостаточность кровообращения, мерцание и трепетание предсердий (для регулирования ЧСС), суправентрикулярная пароксизмальная тахикардия.
Применение
Дозу устанавливают индивидуально. Взрослым для быстрой дигитализации внутрь назначают 0,51 мг, а затем каждые 6 ч по 0,250,75 мг в течение 23 дней; после улучшения состояния больного переводят на поддерживающую дозу (0,1250,5 мг/сут в 12 приема). При медленной дигитализации лечение сразу начинают с поддерживающей дозы (0,1250,5 мг/сут в 12 приема); насыщение в этом случае наступает приблизительно через 1 нед после начала терапии.
Детям в возрасте до 2 лет для быстрой дигитализации назначают из расчета 0,040,08 мг/ кг/сут, старше 2 лет 0,030,06 мг/кг/сут. Для медленного насыщения назначают в дозе, составляющей 1/4 дозы для быстрого насыщения у детей данной возрастной группы.
В/в взрослым: дигитализация начальная доза 0,40,6 мг, затем дополнительно при необходимости с учетом переносимости по 0,10,3 мг каждые 48 ч до достижения необходимого клинического эффекта. Поддерживающая доза 0,1250,5 мг/сут в/в однократно или в разделенных дозах.
В/в детям: дигитализация в приведенных ниже дозах, разделенных на 3 или более введения, каждые 48 ч, начальная доза составляет примерно 1/2 от общей дозы. Недоношенным новорожденным 0,0150,025 мг/кг, доношенным новорожденным 0,020,03 мг/кг, детям в возрасте от 1 мес до 2 лет 0,030,05 мг/кг, 2 года5 лет 0,0250,035 мг/кг, до 10 лет 0,0150,03 мг/кг, старше 10 лет 0,0080,012 мг/кг. Поддерживающая доза введение начинают в течение 24 ч после дигитализации: недоношенным новорожденным 2030% общей дозы, применяемой для дигитализации, в сутки, в 23 равных введения; доношенным новорожденным, детям грудного возраста и до 10 лет 2535% общей дозы, применяемой для дигитализации, в сутки в 23 равных введения; детям в возрасте старше 10 лет 2535% общей дозы, применяемой для дигитализации, 1 раз в сутки.
Противопоказания
Гликозидная интоксикация, выраженная синусовая брадикардия, AV-блокада, гипертрофический субаортальный стеноз, изолированный митральный стеноз, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, WPW-синдром, тампонада сердца, желудочковая тахикардия.
Побочные эффекты
Нарушения ритма и проводимости (синусовая брадикардия, экстрасистолия, AV-блокада, пароксизмальная предсердная тахикардия, фибрилляция желудочков), анорексия, тошнота, рвота, диарея, нарушение висцерального кровообращения, головная боль, невралгия, сонливость, спутанность сознания, депрессия, нарушение цветового зрения (окрашивание окружающих предметов в зеленый, желтый или белый цвет), редко острые психозы, гинекомастия, кожная сыпь и гиперемия кожи, эозинофилия, тромбоцитопения.
Особые указания
У больных с нарушением функции почек, лиц пожилого возраста и ослабленных пациентов, а также у больных с имплантированным электрокардиостимулятором необходим тщательный подбор доз, так как у них токсические эффекты могут проявляться при использовании доз, которые обычно хорошо переносятся другими больными.
У пациентов с гипокалиемией, гипомагниемией, гиперкальциемией, микседемой, легочным сердцем дигитализацию надо проводить осторожно и избегать применения дигоксина в высоких разовых дозах. Необходимо корригировать электролитный баланс. Гипокалиемия и гипомагниемия усиливают токсичность гликозидов наперстянки.
При пероральном применении дигоксина следует ограничить потребление трудноперевариваемой пищи и продуктов, содержащих пектины.
Взаимодействия
Препараты кальция повышают токсичность гликозидов наперстянки и риск развития аритмий, поэтому в/в введение кальция больным, получающим сердечные гликозиды, противопоказано. Симпатомиметики, фенитоин, резерпин, пропранолол и препараты, вызывающие снижение концентрации калия в крови (тиазидные диуретики, фуросемид, ГКС, амфотерицин В, соли лития), также повышают риск возникновения аритмий при одновременном применении с дигоксином. Фенилбутазон и барбитураты снижают концентрацию дигоксина в крови и его эффективность. Метиндол повышает концентрацию дигоксина в плазме крови. Одновременное применение хинидина замедляет элиминацию дигоксина и повышает его концентрацию в плазме крови. Верапамил уменьшает почечный клиренс дигоксина. Этот эффект при длительном применении комбинации в течение 56 нед постепенно снижается. Кроме этого, хинидин и верапамил вытесняют дигоксин из мест связывания в тканях, что обусловливает резкое повышение содержания дигоксина в крови в начале применения. Позднее концентрация дигоксина стабилизируется на уровне, зависящем от клиренса дигоксина. Колестирамин, слабительные средства, сукральфат, антациды, препараты, содержащие алюминий, кальций, магний и висмут, снижают содержание дигоксина в плазме крови из-за уменьшения его абсорбции в кишечнике. Рифампицин и сульфазалазин снижают содержание дигоксина в плазме крови за счет индукции микросомальных ферментов печени и ускорения его метаболизма.
Передозировка
Симптомы передозировки развиваются постепенно в течение нескольких часов. Наиболее опасными являются нарушения ритма сердца (возможность летального исхода при развитии желудочковых нарушений ритма или сердечной блокады с асистолией). Описаны летальные исходы после приема дигоксина в дозе около 20 мг. При пероральной передозировке показано промывание желудка, назначение активированного угля, колестипола или колестирамина. В случае гипокалиемии при отсутствии полной блокады сердца целесообразно введение солей калия. Для коррекции аритмий, обусловленных передозировкой дигоксина, назначают лидокаин, прокаинамид, пропранолол и фенитоин. При полной блокаде сердца проводят электрокардиостимуляцию. При угрожающей жизни передозировке дигоксина в/в введение через мембранный фильтр фрагментов овечьих антител, связывающих дигоксин (Digoxin immune Fab, Digitalis-Antidote BM). 40 мг антидота связывают примерно 0,6 мг дигоксина. Диализ и обменное переливание крови при отравлении гликозидами наперстянки малоэффективны.