Дисгрен

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Трифлузал (INN - triflusalum) снижает биосинтез тромбоксана путем необратимого ингибирования тромбоцитарной ЦОГ; в терапевтической дозе не влияет на биосинтез простациклина, так как на сосудистую ЦОГ влияет в незначительной степени. Основной метаболит трифлузала — 2–гидрокси–4–(трифторметил)бензойная кислота (ГТБ) также является ингибитором (обратимым) тромбоцитарной ЦОГ и благодаря своему длительному Т1/2 (34 ч) способствует антитромботическому действию трифлузала. Как трифлузал, так и ГТБ могут повышать концентрацию циклического АМФ в тромбоцитах путем ингибирования тромбоцитарных ФДЭ. Кроме того, in vitro и ex vivo было продемонстрировано, что трифлузал стимулирует высвобождение оксида азота в нейтрофилах человека, что также способствует антитромботическому действию. В опытах in vivo у здоровых добровольцев после применения трифлузала в дозе 600 мг через 24 ч индуцированная арахидоновой кислотой агрегация тромбоцитов снизилась на 65%. Повторное применение трифлузала (600 мг/сут на протяжении 7 сут) привело к ингибированию агрегации 50–75% тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой, АДФ, эпинефрином или коллагеном.

Фармакокинетика

После приема внутрь трифлузал быстро абсорбируется, абсолютная биодоступность составляет 83–100%. Под действием эстераз препарат быстро гидролизуется, превращаясь в основной активный метаболит — ГТБ. В моче определяется вторичный конъюгированный метаболит ГТБ — глицин. T 1/2 составляет 0,53±0,12 ч для трифлузала и 34,3±5,3 ч для ГТБ. Выведение происходит в основном почками (почечный клиренс составляет 60% за 48 ч). В моче определяется неметаболизированный трифлузал, ГТБ и метаболит ГТБ — глицин.

После применения трифлузала здоровыми добровольцами в дозе 300 и 900 мг Cmax трифлузала в плазме крови составляет 3,2±1,9 мкг/мл и 11,6±1,7 мкг/мл соответственно, Cmax для ГТБ составляет 36,4±6,1 мкг/мл и 92,7±17,1 мкг/мл соответственно. Время, необходимое для достижения Cmax (tmax), составляет 0,88±0,26 ч для трифлузала и 4,96±1,37 ч для ГТБ при дозе 900 мг. Фармакокинетические параметры ГТБ при длительном применении трифлузала (300 мг 3 раза в сутки или 600 мг 1 раз в сутки на протяжении 13 сут) свидетельствуют о том, что Cmax ГТБ в плазме крови стабильна и составляет 178±42 мкг/мл и 153±37 мкг/мл соответственно. ГТБ в терапевтической концентрации связывается с альбуминами плазмы крови на 98–99%; на данное соединение существенно не влияют кофеин, теофиллин, глисентид (в Украине не зарегистрирован), эналаприл, циметидин и варфарин. Однако концентрация свободной фракции ГТБ значительно повышается при одновременном применении НПВП (диклофенак, ибупрофен, индометацин, напроксен, пироксикам, салициловая кислота). В высокой концентрации ГТБ замещает НПВП, производные сульфонилмочевины и варфарин в связывающих участках протеинов, так как они проявляют афинность к одним и тем же связывающим участкам белков (могут взаимозамещаться в зависимости от степени их родства с протеином и концентрации замещаемого вещества).

У добровольцев пожилого возраста после применения 300 мг трифлузала 2 раза в сутки равновесная концентрация трифлузала и ГТБ в плазме крови достигается в течение 3–5 сут. Показатели AUC, Cmax и tmax у добровольцев пожилого возраста существенно не отличаются от показателей, зафиксированных у молодых добровольцев; T 1/2 в плазме крови составляет 0,92±0,16 ч для трифлузала и 64,4±6,6 ч для ГТБ (выше, чем у молодых добровольцев). Однако данные особенности фармакокинетики у лиц пожилого возраста не имеют клинического значения и нет необходимости корригировать дозу.

У пациентов с ХПН в терминальной стадии, получающих хронический гемодиализ, показатели концентрации ГТБ в плазме крови до и после проведения гемодиализа были идентичными.

Показания

Профилактика повторных сосудистых нарушений ишемического характера:

– инфаркт миокарда,

– стабильная и нестабильная стенокардия,

– цереброваскулярные негеморрагические нарушения кровообращения преходящего или постоянного характера;

– профилактика окклюзии после перенесенной операции аортокоронарного шунтирования.

Применение

Применяют внутрь во время приема пищи. Рекомендуемая доза — 600 мг (2 капсулы) 1 раз в сутки или 900 мг (3 капсулы) в сутки в 3 приема. Препарат рекомендуется принимать с достаточным количеством жидкости.

Противопоказания

Повышенная индивидуальная чувствительность к действующему веществу и/или другим производным салициловой кислоты. Пептическая язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки, в том числе в неактивной фазе. Острое кровотечение.

Побочные эффекты

Чаще всего развиваются со стороны ЖКТ и обычно проходят через несколько дней даже без отмены препарата.

Со стороны кожных покровов: сыпь, зуд.

Со стороны ЦНС: головная боль, чувство тревоги, обморочные состояния, судороги.

Со стороны органа слуха: шум в ушах, гипакузия.

Со стороны органов чувств: нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны ЖКТ: диспептические нарушения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: АГ, сосудистые (экстракардиальные) нарушения.

Со стороны дыхательной системы: удушье, воспалительные реакции со стороны верхних дыхательных путей.

Со стороны системы крови: анемия, нарушение коагуляции (носовое кровотечение, гематома, пурпура, кровоточивость десен).

Со стороны мочеполовой системы: гематурия, инфекции мочевыводящих путей.

Общие реакции: лихорадка, катаральные явления со стороны респираторного тракта.

Описаны частные случаи фотосенсибилизации.

Особые указания

Клинический опыт применения препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью ограничен, поэтому применять трифлузал необходимо с особой осторожностью.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, концентрация в плазме крови главного метаболита трифлузала — ГТБ существенно не изменяется, поэтому нет необходимости корригировать дозу.

Препарат необходимо применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития кровотечений. При лечении трифлузалом необходимо с осторожностью применять препараты, которые повышают риск возникновения кровотечения (ацетилсалициловая кислота и другие НПВП). При запланированных хирургических вмешательствах необходимо взвесить риск возникновения кровотечения и при необходимости прекратить лечение Дисгреном по меньшей мере за 7 дней до запланированного оперативного вмешательства.

Период беременности и кормления грудью. Во время исследований на животных не было выявлено прямого или косвенного негативного влияния на течение беременности, развитие плода, роды и послеродовый период. Данные о применении трифлузала в период беременности отсутствуют, поэтому не рекомендуется применять препарат в этот период. Нет данных в отношении проникновения трифлузала в грудное молоко, поэтому необходимо взвесить ожидаемую пользу для матери и вероятный риск для плода/ребенка. На период лечение матери следует воздержаться от кормления грудью.

Дети. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены, поэтому не рекомендуется применять препарат в педиатрической практике.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не описана, но необходимо учитывать возможность развития побочных реакций со стороны ЦНС.

Взаимодействия

Опыты in vitro показали повышение концентрации свободной фракции основного метаболита трифлузала — ГТБ в присутствии НПВП. С другой стороны, при повышении концентрации ГТБ повышается эффект НПВП, глисентида (в Украине не зарегистрирован) и варфарина. При необходимости возможна коррекция дозы этих препаратов, если они применяются одновременно с трифлузалом.

У пациентов с острым инфарктом миокарда оценивалась безопасность применения трифлузала одновременно с тромболитическими средствами (рекомбинантный активатор тканевого плазминогена и стрептокиназа), при этом количество случаев внутричерепных кровоизлияний было меньше, чем у пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту (0,1% по сравнению с 1,1%, р=0,04).

Передозировка

Не описана. При приеме препарата в высокой дозе могут развиться симптомы интоксикации салицилатами (головная боль, шум в ушах, головокружение, тошнота, рвота, тахипноэ). В этом случае необходимо прекратить применение препарата и назначить симптоматическую терапию.

Условия хранения

При температуре до 25 °C.