Дулоксетин

Фармакологические свойства

Ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина. Он в незначительной степени ингибирует захват допамина, не имеет существенного сродства к гистаминовым и допаминовым, холинергическим и адренергическим рецепторам. Механизм терапевтического действия дулоксетина при депрессии обусловлен ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина и вследствие этого усилением серотонинергической и норадренергической нейротрансмиссии в ЦНС. Дулоксетин также нормализует болевой порог в некоторых экспериментальных моделях нейропатической и воспалительной боли и уменьшает выраженность болевых ощущений в модели хронической боли. Болеутоляющее действие дулоксетина, вероятно, обусловлено замедлением передачи ноцицептивных импульсов в ЦНС.

Дулоксетин хорошо всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6 ч после приема. Одновременный прием пищи замедляет абсорбцию, период достижения максимальной концентрации в крови при этом увеличивается с 6 до 10 ч, а всасывание снижается (приблизительно на 11%).

Дулоксетин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (более 90%).

Дулоксетин экстенсивно метаболизируется в организме, метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Изоферменты CYP 2D6 и CYP 1A2 катализируют образование двух основных метаболитов дулоксетина (глюкуронида, соединенного с 4-гидроксидулоксетином, сульфата, соединенного с 5-гидрокси, метокси-дулоксетином). Образующиеся метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Период полувыведения дулоксетина составляет 12 ч. Среднее значение клиренса дулоксетина из плазмы крови составляет 101 л/ч.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, постоянно находящихся на диализе, отмечается повышение концентрации дулоксетина в плазме крови вдвое и увеличение AUC по сравнению с показателями здоровых лиц. Поэтому пациентам с хронической почечной недостаточностью дулоксетин назначают в более низкой начальной дозе.

Показания

Депрессия; диабетическая нейропатия.

Применение

При депрессии и диабетической нейропатии назначают внутрь в дозе 60 мг 1 раз в сутки ежедневно, независимо от приема пищи. Некоторым пациентам может быть рекомендовано назначение в более высокой дозе (до максимальной —120 мг/сут в 2 приема). Возможность назначения в дозах, превышающих 120 мг/сут не изучалась.

Начальное дозирование для пациентов в конечной стадии почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) составляет 30 мг 1 раз в сутки ежедневно.

Пациентам с циррозом печени назначают в более низкой начальной дозе или с большими интервалами между приемами.

Какой-либо коррекции дозы дулоксетина у пациентов пожилого или преклонного возраста не требуется. У пациентов младше 18 лет действие дулоксетина не изучалось.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к дулоксетину, одновременная терапия ингибиторами МАО.

Побочные эффекты

В процессе клинических испытаний отмечались такие побочные явления, как запор, тошнота, сухость во рту, головокружение, повышенная утомляемость, бессонница и головная боль (≥10%). Реже (с частотой ≤10%, но ≥1%) — тахикардия, диспепсия, рвота, снижение аппетита, сонливость, тремор, заторможенность, потливость, ощущение жара, зевание. Со стороны репродуктивной системы отмечались нарушения эякуляции и эрекции (с частотой ≤10%, но ≥1%), снижение либидо и аноргазмия. Редко (≤1%, но ≥0,1%) — гастроэнтерит, стоматит, повышение АД, увеличение массы тела, мышечное напряжение, нарушения вкуса и зрения, ажитация, задержка мочи.

Лечение дулоксетином в плацебо-контролируемых клинических испытаниях было связано с незначительным по сравнению с плацебо повышением показателей АлАТ, AсАТ и КФК.

В клинических испытаниях дулоксетина для лечения диабетической нейропатии средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом составляла приблизительно 11 лет, среднее значение исходной концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак — до 163 мг/ дл, средняя начальная концентрация гликозилированного гемоглобина — 7,80%. В этих исследованиях отмечено незначительное повышение начальной концентрации глюкозы в крови натощак через 12 нед у пациентов, принимавших дулоксетин, по сравнению с плацебо, при обычном режиме на протяжении 52 нед. Не отмечено изменений показателя гликозилированного гемоглобина, массы тела пациентов, концентрации липидов (ХС, ЛПНП, ЛПВП, ТГ) или каких-либо побочных эффектов, связанных с сахарным диабетом.

По данным постмаркетинговых исследований отмечены такие побочные эффекты:

со стороны органа зрения: очень редко (≤0,01%) — глаукома;

со стороны гепатобилиарной системы: очень редко (≤0,01%) — гепатит, желтуха;

со стороны иммунной системы: очень редко (≤0,01%) — анафилактические реакции;

со стороны лабораторных показателей: очень редко (≤0,01%) — повышение активности АлАТ, АсАТ, ЩФ, уровня билирубина в крови;

со стороны метаболизма: очень редко (≤0,01%) — гипонатриемия;

со стороны кожи: редко (0,01–0,1%) — сыпь; очень редко (≤0,01%) — ангионевротический отек, синдром Стивенса — Джонсона, крапивница;

со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко (≤0,01%) — ортостатическая гипотензия и синкопе (особенно в начале лечения).

Особые указания

Пациенты с высоким риском суицида в период лечения должны находиться под строгим наблюдением, поскольку до наступления выраженной ремиссии не исключена возможность суицидальных попыток.

Применение дулоксетина у пациентов младше 18 лет не изучалось, поэтому его не следует назначать лицам этой возрастной группы.

Как и в случае применения других лекарственных средств, действующих на ЦНС, у пациентов с маниакальным синдромом, судорожными припадками в анамнезе дулоксетин необходимо использовать с соблюдением осторожности.

Были сообщения о появлении мидриаза в связи с приемом дулоксетина, поэтому применять дулоксетин у пациентов с повышенным внутриглазным давлением или при опасности развития острой узкоугольной глаукомы следует с осторожностью.

Сообщалось о повышении концентрации дулоксетина в плазме крови у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) или выраженной печеночной недостаточностью. Таким пациентам рекомендуется назначать дулоксетин в более низкой начальной дозе.

У некоторых пациентов прием дулоксетина приводит к повышению АД. У пациентов с АГ и/или другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы рекомендуется проводить мониторинг АД.

При клинических исследованиях отмечалось повышение активности печеночных ферментов в крови. У большинства пациентов, получавших дулоксетин, это повышение было преходящим и исчезало после прекращения лечения дулоксетином. Значительное повышение активности ферментов печени (больше чем в 10 раз выше нормы) или поражение печени с холестазом, или значительное повышение активности ферментов в сочетании с поражением печени возникало редко, в некоторых случаях было связано со злоупотреблением алкоголя.

Дулоксетин не оказывал мутагенного действия в опытах in vitro и in vivo.

Адекватные и контролируемые исследования действия дулоксетина у беременных не проводились, поэтому его применение в период беременности не рекомендуется.

Дулоксетин выделяется с грудным молоком. Приблизительная суточная доза у грудного ребенка составляет 0,14% дозы для кормящей женщины (мг/кг). Безопасность применения дулоксетина у грудного ребенка не установлена, поэтому кормление грудью во время приема дулоксетина не рекомендуется.

В период лечения дулоксетином пациенты должны воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействия

Дулоксетин не следует назначать одновременно с ингибиторами МАО или в пределах по крайней мере 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО. С учетом периода полувыведения дулоксетина ингибиторы МАО не следует также назначать по крайней мере на протяжении 5 дней после прекращения лечения дулоксетином.

В клинических исследованиях при одновременном назначении теофиллина, субстрата CYP 1A2 с дулоксетином в дозе 60 мг 2 раза в сутки ежедневно не отмечено существенных изменений их фармакокинетики. Эти результаты свидетельствуют о том, что дулоксетин вряд ли будет оказывать клинически значимое действие на метаболизм субстратов CYP 1A2.

Поскольку CYP 1A2 принимает участие в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с активными ингибиторами CYP 1A2 может приводить к повышению концентрации дулоксетина в плазме крови. Флувоксамин (в дозе 100 мг 1 раз в сутки), будучи активным ингибитором CYP 1A2, снижает клиренс дулоксетина из плазмы крови приблизительно на 77%. В связи с этим при назначении дулоксетина с ингибиторами CYP 1A2 (некоторые хинолоновые антибактериальные средства) целесообразно назначать дулоксетин в более низкой дозе.

Дулоксетин является умеренным ингибитором CYP 2D6. При назначении дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в сутки с однократной дозой дезипрамина, который является субстратом CYP 2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза. Одновременное назначение дулоксетина (в дозе 40 мг 2 раза в сутки) увеличивает стационарную AUC тольтеродина (2 мг 2 раза в сутки) на 71%, но не влияет на фармакокинетику 5-гидроксильного метаболита. В связи с этим при назначении дулоксетина с ингибиторами CYP 2D6, которые имеют узкий терапевтический индекс, необходимо соблюдать осторожность.

Поскольку CYP 2D6 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с активными ингибиторами CYP 2D6 способно приводить к повышению концентрации дулоксетина в крови. Пароксетин (в дозе 20 мг 1 раз в сутки) снижает клиренс дулоксетина из плазмы крови приблизительно на 37%. В связи с этим при назначении дулоксетина с ингибиторами CYP 2D6 необходимо соблюдать осторожность.

При назначении дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами, влияющими на ЦНС, особенно с подобным механизмом действия, следует соблюдать осторожность.

Дулоксетин связывается с белками плазмы крови (90%), поэтому назначение дулоксетина пациенту, принимающему другие лекарственные средства, в значительной степени связывающиеся с белками плазмы крови, может приводить к повышению свободной концентрации любого из этих лекарственных средств.

Передозировка

Клинические данные по передозировке дулоксетина ограничены. Отмечались случаи передозировки препарата (до 1400 мг), в том числе в комбинации с другими лекарственными средствами, однако они не приводили к летальному исходу.

В экспериментах на животных основные проявления токсичности при передозировке отмечались со стороны ЦНС и ЖКТ. Они включали такие симптомы, как тремор, клонические судороги, атаксия, рвота и анорексия.

Специфический антидот не известен. Непосредственно после передозировки показано промывание желудка и назначение активированного угля. Следует обеспечить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется проводить мониторинг основных показателей жизнедеятельности, в первую очередь сердечной деятельности, при необходимости — симптоматическую и поддерживающую терапию. Дулоксетин имеет большой объем распределения, в связи с чем форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия при передозировке малоэффективны.