Эфализумаб

Фармакологические свойства

Эфализумаб — рекомбинантные моноклональные антитела, подобные человеческим, полученные генно-инженерными методами из клеток яичника китайского хомяка.

Эфализумаб специфически связывается с CD11 α-субъединицей LFA-1 (антигена-1, связанного с лимфоцитарной функцией) — поверхностным белком клеток лейкоцитов. Взаимодействие LFA-1 с его лигандами ICAM-1, -2 и -3 (внутриклеточными адгезивными молекулами 1, 2 и 3) способствует функции Т-клеток (хелперов и киллеров), цитотоксичности, зависимой от Т-клеток и транссудации лимфоцитов. Эфализумаб ингибирует связывание LFA-1 с ICAM-1, которые влияют на адгезию Т-лимфоцитов к клеткам других типов. LFA-1, имеющиеся на активированных Т-лимфоцитах и уровень ICAM-1 повышается на эндотелиальных клетках и кератиноцитах псориатических бляшек. Путем предотвращения LFA-1/ICAM связывания, эфализумаб может облегчать признаки и симптомы псориаза за счет ингибирования нескольких этапов иммунологического каскада:

- ингибирование первичной активации Т-лимфоцитов в лимфатических узлах (включая пролиферацию Т-лимфоцитов, экспрессию рецепторов интерлейкина-2 (IL-2), экспрессию CD 11a и высвобождение цитокинов);

- ингибирование перемещения Т-лимфоцитов к участкам, пораженным псориазом;

- ингибирование взаимодействия Т-лимфоцитов с кератиноцитами;

- ингибирование эффекторных цитотоксических функций Т-клеток (CD8).

В проводимых исследованиях применяли начальную дозу 0,7 мг/кг эфализумаба, затем на протяжении 11 нед вводили дозу 1,0 мг/кг/нед. При этом эфализумаб максимально снижал экспрессию CD11a на Т-лимфоцитах крови на 15–30% относительно исходных значений, а количество насыщенных CD11a — до ≤5% относительно исходного количества доступных участков для связывания CD11a. Максимальный эффект, отмечаемый через 24–48 ч после введения первой дозы, поддерживался в промежутках между еженедельными введениями доз эфализумаба. В пределах 5–8 нед после введения последней 12-й дозы эфализумаба (1,0 мг/кг/нед) уровень CD11a возвращался к уровню, составляющему 25 % исходного значения.

Другим фармакодинамическим маркером лечения эфализумабом является увеличение абсолютного числа лейкоцитов крови. Увеличение этого числа становилось заметным в пределах 24 ч после введения первой дозы и возвращалось к исходному уровню после отмены лечения. В клинических исследованиях у пациентов, принимающих эфализумаб в дозе 1,0 мг/ кг/ нед, среднее число лимфоцитов повышалось приблизительно вдвое по сравнению с исходным уровнем. Отмечалось повышение CD4 Т-лимфоцитов, CD8 Т-лимфоцитов, B-лимфоцитов и клеток киллеров (NK), хотя повышение NK и CD4 клеток было менее выражено по сравнению с другими типами клеток. При п/к введении эфализумаба в дозе 1,0 мг/кг/нед уровень лимфоцитов возвращался до 10% исходного уровня через 8 нед после введения последней дозы.

Эфализумаб проявляет нелинейную фармакокинетику. В исследованиях применяли эфализумаб в начальной дозе 0,7 мг/кг, затем вводили дозу 1,0 мг/кг/нед, при этом концентрация эфализумаба в сыворотке крови достигала равновесной через 4 нед после начала лечения, средняя минимальная и максимальная концентрация составляла 9 и 12 мкг/мл соответственно. Клиренс равновесного состояния — 24 мл/кг/сут (диапазон: 5–76 мл/кг/сут, n=25). Среднее время выведения эфализумаба после введения последней равновесной дозы составило 25 дней (диапазон: 13–35 дней, n=17). Биодоступность эфализумаба — 30–50%. На основании данных, полученных при участии 1088 пациентов, наиболее значимым переменным параметром, влияющим на клиренс эфализумаба, была масса тела пациентов, что объясняет дозирование эфализумаба соответственно массе тела. На клиренс эфализумаба существенно не влияли пол, возраст, раса, исходный уровень лимфоцитов и базовый уровень индекса PASI (индекс площади и активности псориаза).

Показания

Взрослым с бляшечной формой псориаза средней и тяжелой степени.

Применение

Вводится п/к. Лечение следует проводить под наблюдением врача. Область для инъекций необходимо менять. Порошок для приготовления инъекционного р-ра разводят прилагаемым растворителем непосредственно перед применением. Начальная доза — 0,7 мг/кг массы тела, последующие инъекции проводят 1 раз в неделю в дозе 1,0 мг/кг массы тела. Длительность начальной терапии — 12 нед.

Пациентам, у которых отмечается положительная клиническая динамика в ответ на проводимую терапию рекомендуется продолжать лечение после первых 12 нед лечения. Лечение эфализумабом следует прекратить, если после 12-ти недельной терапии не наблюдается существенного клинического эффекта (то есть индекс PASI снижается ≤ 50%). Опыт применения эфализумаба в комбинации с циклоспорином, метотрексатом, PUVA-терапией (сочетание действия псоралена с ультрафиолетовым облучением) и другими препаратами для системной терапии отсутствует. На протяжении лечения следует проводить регулярный контроль количества лейкоцитов и тромбоцитов (в течение первых 3 мес 1 раз в месяц, затем — 1 раз в 3 месяца).

Противопоказания

Гиперчувствительность к эфализумабу, злокачественные новообразования, тяжелые инфекционные заболевания.

Побочные эффекты

Гриппоподобный синдром и связанные с ним симптомы. Гриппоподобный синдром, отмечаемый при проведении клинических исследований, включал головную боль, симптомы простуды, лихорадку, тошноту и миалгию. Процент пациентов, сообщающих о гриппоподобных симптомах, был больше после первой инъекции, снижался более, чем на 50% после второй инъекции, а затем частота этих реакций снижалась и соответствовала частоте, отмечаемой среди пациентов, принимавших плацебо. Ни в одном из случаев эти симптомы не были серьезными (оценивались как тяжелые менее чем в 5% случаев). В целом развитие острого гриппоподобныого синдрома обусловило прекращение терапии менее чем у 1% пациентов.

Лейкоцитоз и лимфоцитоз. В широкомасштабных плацебо-контролируемых клинических исследованиях во время терапии эфализумабом стойкий бессимптомный лимфоцитоз развивался у 50% пациентов (полученные данные превышали верхнюю границу нормы в 2,5–3,5 раза). После прекращения лечения количество лимфоцитов возвращалось к исходному уровню. Кроме того у небольшого количества пациентов отмечали незначительное увеличение содержания нейтрофилов и эозинофилов. Поэтому при проведении длительной терапии у больного следует регулярно контролировать показатели гемограммы.

Побочные эффекты в результате терапии эфализумабом классифицированны по частоте возникновения. различают очень частые (1/10), частые (1/100, ≤1/10), нечастые (1/1000, ≤1/100), редкие (1/10000, ≤1/1000), очень редкие (≤1/10000).

Общие нарушения и реакции в месте введения. Гриппоподобный синдром, включающий лихорадку, головную боль, простуду, тошноту и миалгию отмечался часто; не часто — реакции гиперчувствительности; реакции в месте инъекции, тяжелые инфекции.

Со стороны системы крови: часто —лейкоцитоз, лимфоцитоз; тромбоцитопения.

Со стороны печени: не часто — повышение уровня ЩФ и печеночных трансаминаз.

В широкомасштабных плацебо-контролируемых клинических исследованиях в течение терапии эфализумабом у 3,5% пациентов развивалось стойкое повышение уровня ЩФ. Все полученные значения были в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы и возвращались к исходному уровню после прекращения терапии. Во время лечения у пациентов, получающих эфализумаб, приблизительно на 1,7% чаще повышался уровень AлАT по сравнению с группой, принимающей плацебо. Все случаи были бессимптомными, уровни печеночных трансаминаз превышали верхнюю границу нормы в 3–9 раз и возвращались к исходному уровню после прекращения лечения.

Гиперчувствительность и аллергические реакции. Как и другие препараты, содержащие белки, эфализумаб обладает иммуногенными свойствами. В широкомасштабных плацебо-контролируемых клинических исследованиях процент пациентов с реакций гиперчувствительности, включая крапивницу, покраснение и аллергические реакции были выше в группе, пациенты которой получали эфализумаб (8,3%) по сравнению с группой пациентов, получающей плацебо (5,5%). Серьезных или тяжелых побочных реакций гиперчувствительности не отмечалось. Не сообщалось о случаях анафилактических реакций на введение эфализумаба.

Тромбоцитопения. Сообщалось о 8 случаях (0,3%) тромбоцитопении при которых уровень тромбоцитов составлял менее 52 000 клеток/мкл (в группе плацебо не отмечено ни одного случая).

Инфекции. В течение первых 12 нед лечения серьезные инфекционные заболевания наблюдались у 7 из 1 620 пациентов (0,4%), в то время как в группе- плацебо это количество составляло 1 из 715 (0,1%).

Злокачественные и доброкачественные новообразования. С методами терапии, влияющими на активность иммунной системы связывают повышение частоты развития злокачественных новообразований. В клинических исследованиях частота развития злокачественных новообразований была подобна для пациентов, принимающих эфализумаб и плацебо (1,8/100 пациентов/год — для эфализумаба и 1,6/100 пациентов/год для плацебо). При применении эфализумаба не выявлено повышения риска развития злокачественных новообразований, которые бы превышали такие показатели для общей популяции.

Особые указания

Нарушения со стороны иммунной системы обусловлены иммуносупрессорным действием эфализумаба, поэтому во время проводимой терапии может повышаться риск развития инфекционных заболеваний и реактивации латентных и хронических инфекций.

Применение эфализумаба для лечения пациентов с хроническими или рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе необходимо проводить с осторожностью. Если у пациента развивается тяжелое инфекционное заболевание лечение эфализумабом следует прекратить.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания. Неизвестно может ли применение эфализумаба повышать риск развития лимфомы и других опухолей. Если во время лечения пациента развивается злокачественное новообразование, лечение эфализумабом следует прекратить.

Широкомасштабных исследований применения эфализумаба совместно с другими противопсориатическими препаратами для системного применения, такими как циклоспорин, метотрексат или PUVA-терапия, не проводили, поэтому эфализумаб не следует применять в таких комбинациях. развитие лимфомы и других опухолей может быть обусловлено изменением или снижением лимфоцитарной функции.

Аллергические реакции и реакции гиперчувствительности. Как и любые рекомбинантные препараты, эфализумаб обладает потенциальными иммуногенными свойствами. Поэтому в случае появления реакций гиперчувствительности или аллергических реакций, применение эфализумаба следует немедленно прекратить и проводить соответствующую терапию.

Тромбоцитопения. Во время лечения эфализумабом может отмечаться тромбоцитопения, клиническими проявлениями которой являются экхимозы, спонтанные кровоподтеки, кровотечения из кожи и слизистых оболочек. В случае появления подобных явлений следует немедленно прекратить терапию препаратом, определить количество тромбоцитов и проводить симптоматическое лечение. Оценку количества тромбоцитов рекомендуется проводить перед началом и периодически в течение лечения эфализумабом 1 раз в месяц на протяжении первых 3 месяцев лечения, затем — 1 раз в 3 мес.

Псориаз и артрит. Во время лечения эфализумабом может отмечаться обострение псориаза или артрита. В таких случаях рекомендуется прекратить лечение.

Эффект отмены эфализумаба. В клинических исследованиях выявлено, что внезапное прекращение лечения эфализумабом без проведения заместительной терапии может привести к значительному ухудшению течения псориаза. Повторный курс лечения эфализумабом стабилизировал и улучшал состояние больных при рецидивах заболевания. При внезапном прекращении введения эфализумаба пациентов необходимо обследовать и назначить эффективное лечение при появлении рецидива заболевания.

Период беременности и кормления грудью. В экспериментальных исследованиях не выявлено токсического действия эфализумаба на репродуктивные органы. Неизвестно, оказывает ли эфализумаб вредное воздействие на плод и влияет ли на способность к оплодотворению. Поэтому в период беремености не следует применять эфализумаб. Женщинам репродуктивного возраста во время лечения эфализумабом рекомендуется использовать методы контрацепции. Неизвестно проникает ли эфализумаб в грудное молоко. Поэтому при необходимости проведения терапии эфализумабом в период кормления грудью, следует прекратить грудное вскармливание.

Применение у детей. Опыт применения эфализумаба для лечения детей в возрасте до 18 лет отсутствует. Эфализумаб не следует применять в педиатрии до получения дополнительных клинических данных.

Применение для лечения пациентов пожилого возраста. Дозирование и режим терапии пациентов пожилого возраста такие же как и для пациентов другиз возрастных групп. При применении эфализумаба нельзя исключить большей склонности пациентов пожилого возраста к развитию побочных реакций. Во время лечения таких пациентов следует также учитывать большую частоту возникновения инфекционных заболеваний, которая отмечалась в этой возрастной группе.

Пациенты с нарушением функции почек и печени. Исследования применения эфализумаба для лечения пациентов с нарушением функции почек и печени не проводились. Лечение эфализумабом этой группы пациентов следует проводить с осторожностью (пока не будут получены дополнительные клинические результаты).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. На основании фармакологического механизма действия применение эфализумаба не должно влиять на указанные способности пациентов.

Взаимодействия

Не проводили исследования взаимодействия эфализумаба с другими лекарственными препаратами.

Взаимодействие эфализумаба с противопсориатическими средствами для системного применения, включая циклоспорин, метотрексат или PUVA-терапию не исследовались. Поэтому не следует применять эфализумаб в таких комбинациях.

Эфализумаб также не следует применять в комбинации с другими имуносупрессивными средствами. Эфализумаб применялся в комбинации с ГКС и препаратами дегтя для местного применения. Совместное применение не влияет на их безопасность.

Передозировка

При п/к введении эфализумаба в дозе до 4 мг/кг/нед не наблюдалось каких-либо токсических реакций.

Специфического антидота и специфического лечения передозировки нет. В случаях передозировки следует немедленно прекратить терапию и провести тщательное обследование пациента. Лечение симптоматическое.