Эптифибатид

Фармакологические свойства

Эптифибатид — антиагрегантное средство, синтетический циклический гептапептид, содержащий 6 аминокислот и меркаптопропиониловый остаток — дезаминоцистеинил. Ингибирует агрегацию тромбоцитов, предупреждая связывание фибриногена, фактора Виллебранда и других адгезивных лигандов с гликопротеиновыми llb/llla рецепторами тромбоцитов. Ингибирование агрегации тромбоцитов является обратимым; через 4 ч после прекращения инфузии функция тромбоцитов восстанавливается более чем на 50%. Не оказывает заметного влияния на протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Фармакокинетика имеет линейный и дозозависимый характер при струйном введении в дозе от 90 до 250 мкг/кг и инфузии со скоростью от 0,5 до 3 мкг/кг/мин. При введении эптифибатида по рекомендуемой схеме (болюс, затем инфузия) его концентрация в плазме крови быстро достигает максимального значения, затем немного снижается и стабилизируется в течение 4–6 ч. При коронарной ангиопластике этого снижения можно избежать путем введения второго болюса в дозе 180 мкг/кг через 10 мин после первого. С белками плазмы крови связывается 25% эптифибатида. Период полувыведения — 2,5 ч, клиренс — 55–58 мл/кг/ч и объем распределения — 185–260 мл/кг. У здоровых лиц доля почечного клиренса от общего — 50%; большая часть выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Показания

Острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда); профилактика тромботической окклюзии пораженной артерии и острых ишемических осложнений при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА), включая интракоронарное стентирование.

Применение

Применяют сочетанно с ацетилсалициловой кислотой и гепарином. Острый коронарный синдром: в/в струйно 180 мкг/кг, затем капельно по 2 мкг/кг/мин (при концентрации креатинина сыворотки крови ниже 0,18 ммоль/л) или 1 мкг/кг/мин (при концентрации креатинина сыворотки крови 0,18–0,36 ммоль/л) в течение 72 ч. При проведении ЧТКА по неотложным показаниям инфузию продолжают еще в течение 18–24 ч после вмешательства (максимальная общая продолжительность терапии — 96 ч). Больным с массой тела свыше 121 кг вводят не более 22,6 мг эптифибатида в виде болюса и не более 15 мг/ч (при концентрации креатинина ниже 0,18 ммоль/л) или 7,5 мг/ч (креатинин — 0,18–0,36 ммоль/л) в виде инфузии. ЧТКА: непосредственно перед началом манипуляции в/в в виде болюса — 180 мкг/кг, затем в виде непрерывной инфузии — 2 мкг/кг в 1 мин (при концентрации креатинина сыворотки крови ниже 0,18 ммоль/л) или 1 мкг/кг в 1 мин (при концентрации креатинина сыворотки крови 0,18–0,36 ммоль/л). Через 10 мин после первого болюса вводят повторно болюсно 180 мкг/кг. Инфузию продолжают в течение 18–24 ч. Минимальная продолжительность введения — 12 ч. Больным с массой тела свыше 120 кг вводят не более 22,6 мг в виде болюса и не более 15 мг/ч (креатинин ниже 0,18 ммоль/л) или 7,5 мг/ч (креатинин 0,18–0,36 ммоль/л) в виде инфузии. Больным пожилого возраста коррекция дозы не требуется. При остром коронарном синдроме кислоту ацетилсалицитловую назначают внутрь в дозе 160–325 мг ежедневно; гепарин для поддержания АЧТВ в течение 50–70 с: при массе тела более 70 кг — 5000 ЕД болюсно, затем 1000 ЕД/ч инфузионно, при массе тела менее 70 кг — 60 ЕД/кг болюсно, затем 12 ЕД/кг/ч инфузионно. Если при этом выполняют ЧТКА, вводят дополнительно гепарин болюсно для поддержания АЧТВ в течение более 50 с; после завершения ЧТКА инфузия гепарина не рекомендуется. ЧТКА: кислота ацетилсалициловая — 160–325 мг внутрь до начала ЧТКА и далее ежедневно постоянно; гепарин — 60 ЕД/кг болюсно, если больной не получал гепарин в течение 6 ч до начала ЧТКА. Для поддержания АЧТВ на протяжении более 50 с вводят дополнительно гепарин болюсно; по окончании ЧТКА инфузия гепарина не рекомендуется.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к эптифибатиду, геморрагический диатез в анамнезе или выраженные кровотечения в предыдущие 30 дней, выраженная АГ (систолическое АД выше 200 мм рт.ст. или диастолическое АД выше 110 мм рт.ст.), обширные хирургические вмешательства в течение предыдущих 6 нед, геморрагический инсульт в предыдущие 30 дней, одновременное или запланированное применение другого ингибитора llb/llla рецепторов тромбоцитов для парентерального введения, необходимость проведения гемодиализа в связи с почечной недостаточностью, у больных, которым по клиническим показаниям требуется введение тромболитиков (при остром трансмуральном инфаркте миокарда с новым патологическим зубцом Q, повышением сегмента ST или блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ), период кормления грудью, возраст до 18 лет.

Побочные эффекты

Кровотечения чаще наблюдаются при одновременном применении с гепарином; чаще — малые кровотечения (в том числе макрогематурия), реже — большие кровотечения, крайне редко — внутричерепное кровоизлияние. В единичных случаях — фатальные кровотечения. Возможна тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 100 000 в 1 мкл, или снижение их числа на 50% и более от исходного уровня).

Особые указания

Предназначен для использования только в условиях стационара. Перед началом лечения все пациенты должны быть тщательно обследованы с целью выявления возможных кровотечений, особенно женщины, пациенты пожилого возраста, а также с низкой массой тела, как имеющие наиболее высокий риск геморрагических осложнений. Риск кровотечения наиболее высок в месте артериального доступа у больных, которым проводится ЧТКА. Необходимо внимательно следить за местами возможного кровотечения (в том числе за местом катетеризации); следует также соблюдать осторожность в отношении возможного кровотечения из пищеварительного тракта и мочеполовых путей, забрюшинных кровотечений. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими препаратами, влияющими на систему гемостаза, включая тромболитики, антикоагулянты, декстран, аденозина фосфат, НПВП, сульфинпиразон, антиагреганты. Если во время лечения возникает необходимость в неотложном хирургическом вмешательстве, введение эптифибатида следует немедленно прекратить. Перед проведением планового хирургического вмешательства, введение эптифибатида прекращают заблаговременно, чтобы функция тромбоцитов восстановилась до нормы. В период лечения необходимо ограничить число артериальных и венозных пункций, исключить в/м инъекции, а также применение мочевых катетеров, интубационных трубок и назогастральных зондов. Для в/в доступа не следует использовать вены, не подвергающиеся компрессии (подключичная, яремная). В случае возникновения серьезного кровотечения, которое не удается остановить путем наложения давящей повязки, следует немедленно прекратить введение эптифибатида и гепарина. Риск кровотечения наиболее высок в месте введения катетера в бедренную артерию при проведении ЧТКА. Следует соблюдать осторожность и убедиться в том, что пунктирована только передняя стенка бедренной артерии. Систему для введения из бедренной артерии можно удалить после восстановления коагуляционной функции до нормы: АЧТВ — менее 45 с, что обычно происходит через 3–4 ч после прекращения введения гепарина. После удаления системы для введения следует осуществить гемостаз с последующим тщательным наблюдением в течение минимум 2–4 ч до выписки из стационара. При уменьшении количества тромбоцитов менее 100 000 в 1 мкл, введение эптифибатида и гепарина следует прекратить и осуществить необходимые лечебные мероприятия. Если в анамнезе отмечались случаи тромбоцитопении при применении других парентеральных ингибиторов гликопротеиновых llb/llla рецепторов тромбоцитов, то необходимо особо тщательное наблюдение. Может отмечаться обратимое 5-кратное увеличение времени кровотечения. Время кровотечения возвращается к исходным показателям в течение 2–6 ч после прекращения введения эптифибатида. Не рекомендуется применять одновременно с низкомолекулярными гепаринами в связи с отсутствием клинического опыта. Применение гепарина натрия рекомендуется во всех случаях, при отсутствии противопоказаний к его использованию. До начала терапии для выявления возможных нарушений гемостаза рекомендуется определение протромбинового времени (ПВ), АЧТВ, креатинина сыворотки крови, числа тромбоцитов, Hb, гематокрита. Последние три показателя следует непрерывно мониторировать в течение 6 ч после начала терапии, затем 1 раз в сутки на всем протяжении терапии (или чаще — в случае снижения показателей). При тромбоцитопении ниже 100 000 мкл следует проводить повторные анализы для исключения псевдотромбоцитопении; введение гепарина необходимо прекратить.

Взаимодействия

Фармакокинетически значимого взаимодействия с амлодипином, атенололом, атропином, каптоприлом, цефазолином, диазепамом, дигоксином, дилтиаземом, дифенгидрамином, эналаприлом, фентанилом, фуросемидом, гепарином, лидокаином, лизиноприлом, метопрололом, мидазоламом, морфином, нитратами, нифедипином, варфарином не выявлено. Документального подтверждения повышения риска развития кровотечения при сочетанном применении с варфарином, дипиридамолом или тканевым активатором плазминогена в настоящее время не имеется, тем не менее, сочетанно с другими препаратами, влияющими на гемостаз, его следует применять с осторожностью. В сочетании со стрептокиназой может повышать риск развития кровотечения. Фармацевтически совместим в одной системе с альтеплазой, атропином, добутамином, гепарином, лидокаином, метопрололом, мидазоламом, морфином, нитроглицерином, верапамилом. Несовместим с фуросемидом. Фармацевтически совместим в одной системе с 0,9% р-ром натрия хлорида или его смеси с 5% декстрозой.