Филграстим

Фармакологические свойства

Филграстим — человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Представляет собой высокоочищенный негликолизированный белок, который состоит из 175 аминокислот. Продуцируется лабораторным штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека. Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (гликопротеин) регулирует созревание функционально активных нейтрофильных гранулоцитов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим значительно увеличивает количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови уже на протяжении первых 24 ч после введения и одновременно вызывает некоторое повышение количества моноцитов.

Увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов при применении филграстима дозозависимо в диапазоне рекомендуемых доз. Их функциональные свойства идентичны нормальным или усилены, о чем свидетельствуют результаты исследования хемотаксиса и фагоцитоза. По окончании лечения препаратом количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови снижается на 50% на протяжении 1–2 дней и нормализуется на протяжении 1–7 дней.

Применение филграстима значительно снижает частоту, уменьшает тяжесть и продолжительность нейтропении у больных после химиотерапии цитостатиками или миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга. Применение филграстима, как первичное, так и после химиотерапии, активирует клетки-предшественники гемоцитов периферической крови (КПГПК). Эти аутологичные КПГПК можно получать у больного и вводить ему после лечения цитостатиками в высоких дозах или вместо пересадки костного мозга, или как дополнение к ней. Введение КПГПК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает опасность развития геморрагических осложнений и необходимость в переливании тромбоцитарной массы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией филграстим стабильно увеличивает число нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови и снижает частоту инфекционных осложнений.

Как при в/в, так и при п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость его концентрации в плазме крови от дозы. После п/к введения в стандартных дозах концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл на протяжении 8–16 ч; объем распределения составляет около 150 мл/кг.

Как после п/к, так и после в/в введения элиминация филграстима из организма соответствует кинетике 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима составляет около 3,5 ч, а клиренса приблизительно равен 0,6 мл/мин/кг. Беспрерывное введение путем в/в инфузии на протяжении 28 дней больным после аутологичной пересадки костного мозга не сопровождалось признаками кумуляции и увеличения периода полувыведение филграстима.

Показания

Для уменьшения продолжительности и снижения частоты возникновения фебрильной нейтропении у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами по поводу немиелоидных злокачественных заболеваний, а также для сокращения продолжительности клинических последствий нейтропении у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга. Мобилизация аутологичных КПГКП, в том числе после миелосупрессивной терапии, для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблации.

Долительная терапия, направленная на увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов, снижение частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов ≤500 в 1 мм3) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

Применение

Режим дозирования у взрослых и детей определяется индивидуально в зависимости от состояния больного.

При проведении цитотоксической химиотерапии по стандартным схемам препарат назначают по 500 000 ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела 1 раз в сутки.

Филграстим можно вводить ежедневно путем п/к инъекций в дозе 5–12 мкг на 1 кг массы тела или непродолжительных (30 мин) в/в капельных инфузий в 5% р-ре глюкозы в дозе 5–10 мкг/кг массы тела.

Филграстим можно вводить ежедневно до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не достигнет ожидаемых нормальных значений. Продолжительность лечения может составлять до 14 дней в зависимости от типа, доз и схемы проведения цитотоксической химиотерапии.

На фоне проведения цитотоксической химиотерапии увеличение числа нейтрофильных гранулоцитов наблюдается обычно через 1–2 дня после начала лечения филграстимом. Однако для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию до тех пор пока количество нейтрофильных гранулоцитов не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять филграстим преждевременно, до достижения необходимого минимального значения количества нейтрофильных гранулоцитов.

При миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга начальную дозу 1 000 000 ЕД (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки вводят в/в капельно на протяжении 30 мин или 24 ч, или 1 000 000 ЕД (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки путем непрерывной п/к инфузии на протяжении 24 ч. Филграстим необходимо развести в 20 мл 5% р-ра глюкозы; первую дозу следует вводить не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии или пересадки костного мозга. Эффективность и безопасность применения филграстима свыше 28 дней у больных после пересадки костного мозга и у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию, не установлены.

После того как пройдет момент максимального снижения числа нейтрофильных гранулоцитов, суточную дозу следует скорректировать с учетом динамики их количества: если количество нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000 в 1 мм3 на протяжении 3 дней подряд, дозу филграстима снижают до 500 000 ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела в сутки; если абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов превысит 1000 в 1 мм3 также на протяжении 3 дней, лечение филграстимом прекращают. Если в процессе лечения абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов снижается ≤1000 в 1 мм3, дозу филграстима следует повысить снова в соответствии с приведенной схемой.

Для активации КПГКП, которая проводится как самостоятельная терапия, вводят по 1 000 000 ЕД (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки путем беспрерывной 24-часовой в/в инфузии или п/к введения 1 раз в сутки на протяжении 6 дней подряд (для инфузий филграстим разводят в 20 мл 5% р-ра глюкозы). Рекомендуется проводить три лейкофереза подряд — на 5; 6 и 7-й дни.

Для мобилизации КПГКП после миелосупрессивной химиотерапии вводят по 500 000 ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела в сутки путем ежедневных инъекций начиная с 1-го дня после завершения химиотерапии до тех пор пока число нейтрофильных гранулоцитов не пройдет ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить на протяжении периода, когда абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов увеличивается с ≤500 до 5000 в 1 мм3 . Больным, которым не проводилась интенсивная химиотерапия, достаточно одного лейкофереза. В других случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

При врожденной нейтропении филграстим вводят в начальной дозе 1 200 000 ЕД (12 мкг) на 1 кг массы тела в сутки п/к, однократно или распределяя суточную дозу на несколько введений.

При идиопатической или периодической нейтропении — по 500 000 ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела в сутки п/к однократно или в несколько введений.

Больным с тяжелой хронической нейтропенией филграстим следует вводить ежедневно п/к до тех пор пока число нейтрофильных гранулоцитов не будет стабильно превышать 1500 в 1 мм3. После достижения терапевтического эффекта следует определить минимальную эффективную поддерживающую дозу. Для поддержки необходимого числа нейтрофильных гранулоцитов требуется продолжительное ежедневное введение препарата. Через 1–2 нед лечения начальную дозу можно удвоить или вдвое снизить в зависимости от реакции больного на терапию. В дальнейшем каждые 1–2 нед можно проводить индивидуальную коррекцию дозы для поддержки среднего числа нейтрофильных гранулоцитов в диапазоне 1500–10 000 в 1 мм3. У больных с тяжелыми инфекциями можно применять схему с более быстрым повышением дозы. В клинических исследованиях у 97% больных, которые положительно реагировали на лечение, полный терапевтический эффект наблюдался при применении препарата в дозах до 24 мкг/кг/сут. Не установлена безопасность применения филграстима при продолжительном лечении больных с тяжелой формой хронической нейтропении в дозах, превышающих 24 мкг/кг/сут.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к филграстиму или другим компонентам препарата, тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями.

Побочные эффекты

У больных, получающих цитотоксическую химиотерапию, лечение филграстимом часто сопровождается болью в костях и мышцах. В большинстве случаев боль устраняется приемом ненаркотических анальгетиков. Часто отмечается обратимое, дозозависимое и, как правило, слабо- или умеренно выраженное повышение концентрации ЛДГ, ЩФ, уровня мочевой кислоты и γ-глутамилтрансферазы в крови. В единичных случаях возникает нарушение мочевыделения, снижение АД.

Число лейкоцитов 100 000 в 1 мм3 и выше наблюдалось менее чем у 5% больных, которые получали филграстим в дозах, превышавших 300 000 ЕД (3 мкг) в сутки. О любых негативных эффектах, непосредственно связанных с таким высоким лейкоцитозом, не сообщалось.

Филграстим не повышал частоту побочных эффектов при цитотоксической химиотерапии. Такие побочные эффекты, как тошнота, рвота, алопеция, диарея, анорексия, воспаление слизистых оболочек, головная боль, кашель, кожная сыпь, общая слабость, боль в горле, запор, с одинаковой частотой отмечались у больных, которые получали филграстим и химиотерапию или плацебо и химиотерапию.

Иногда у больных, которые получали высокодозовую химиотерапию с последующей аутологичной пересадкой костного мозга, отмечались сосудистые нарушения (тромбоз вен и нарушения водно-электролитного баланса), однако связь их с применением филграстима не установлена.

Известны единичные случаи развития аллергических реакций, причем половина из них возникала при введении первой дозы. Эти случаи чаще наблюдались после в/в введения препарата.

У больных с тяжелой формой хронической нейтропении описаны побочные эффекты при применении филграстима. Наиболее часто возникали боль в костях и генерализованная костно-мышечная боль, спленомегалия, тромбоцитопения; головная боль и диарея в начале лечения филграстимом и анемия и носовые кровотечения при продолжительном использовании препарата.

Побочные эффекты, вероятно, обусловленные применением филграстима, отмечались менее чем у 2% больных с тяжелой формой хронической нейтропении и проявлялись реакциями в месте инъекции, гепатомегалией, артралгией, выпадением волос, остеопорозом, кожной сыпью, васкулитом, протеинурией и гематурией.

Особые указания

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор способствует росту миелоидных клеток in vitro. Аналогичный эффект in vitro может наблюдаться и для некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с миелодисплазией, острым и хроническим миелолейкозом не установлена. В связи с возможностью потенцирования опухолевого роста применять филграстим при злокачественных заболеваниях миелоидного характера и при любом миелопролиферативном заболевании следует с осторожностью.

В период лечения филграстимом необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов: если оно превысит 50 000 в 1 мм3, лечение препаратом следует немедленно прекратить; если препарат применяют для мобилизации КПГКП, лечение прекращают при числе лейкоцитов выше 100 000 в 1 мм3.

Особой осторожности следует придерживаться при лечении больных, получающих высокодозовую химиотерапию. Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией, тем не менее дает возможность применять более высокие дозы химиопрепаратов, вследствие чего у больного возникает высокий риск развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и показатель гематокрита. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных схем, которые способные вызвать тяжелую тромбоцитопению.

Особое внимание следует уделять диагностике тяжелых форм хронической нейтропении. Перед лечением показано проведение развернутого анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследование морфологического состава костного мозга и кариотипа.

Если у больных с синдромом Костнера определяются цитогенетические нарушения, следует тщательно взвесить риск и пользу от продолжения терапии филграстимом; при выявлении миелодиспластического синдрома или лейкоза лечение препаратом следует прекратить. Больным с синдромом Костнера рекомендуется каждые 12 мес проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Необходимо контролировать количество тромбоцитов в периферической крови, в особенности во время первых недель лечения филграстимом. Если у больного выявлена тромбоцитопения (количество тромбоцитов стабильно ниже 100 000 в 1 мм3), следует решить вопрос о временном прекращении лечения или снижении дозы. Спленомегалия является прямым следствием лечения филграстимом, поэтому необходимо регулярно проводить пальпацию живота. При снижении дозы препарата спленомегалия перестает прогрессировать; у 3% больных потребовалось проведение спленэктомии. В небольшом количестве случаев у больных выявляли гематурию и протеинурию. Для контроля за ними необходимо регулярно проводить лабораторное исследование мочи. Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоимунной нейтропенией не установлена.

У больных, которым в прошлом проводили активную миелосупрессивную терапию, может не происходить достаточной активации КПГКП до рекомендованного уровня (2•106 СD34-положительных клеток/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов. Некоторые цитостатики особенно токсичны в отношении КПГКП и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Такие средства, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если их назначали на протяжении продолжительного времени до попытки мобилизации КПГКП, могут снижать ее эффективность. Тем не менее применение мелфалана, кармустина и карбоплатина вместе с филграстимом оказалось эффективным при активации КПГКП. Если планируется пересадка КПГКП, рекомендуется проведение мобилизации стволовых клеток в начале курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких больных до применения высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации соответственно вышеприведенным критериям недостаточны, следует рассмотреть альтернативные методы лечения, которые не требуют использования клеток-предшественников.

Больным с остеопорозом и сопутствующей патологией скелета, которые получают постоянное лечение филграстимом на протяжении 6 мес и больше, показано проведение денситометрического контроля костной ткани.

Исследования по применению филграстима у больных с тяжелыми нарушениями функции почек или печени не проводили, поэтому назначать его для лечения этой группы больных не рекомендуется.

Эффект филграстима у больных со значительно сниженным количеством мелоидных клеток-предшественников не изучали. Филграстим увеличивает количество нейтрофильных гранулоцитов путем действия прежде всего на их клетки-предшественники. Поэтому у больных со сниженным содержанием клеток-предшественников (например у получавших интенсивную лучевую и химиотерапию) степень повышения числа нейтрофильных гранулоцитов может быть ниже. Влияние филграстима на реакцию трансплантат против хозяина не установлено.

Безопасность применения филграстима в период беременности не установлена, поэтому следует сопоставлять ожидаемый терапевтический эффект для будущей матери с потенциальным риском для плода. Неизвестно, проникает ли филграстим в грудное молоко, поэтому применять его в период кормления грудью не рекомендуется.

Взаимодействия

Разбавленный филграстим может адсорбироваться стеклом и пластмассами; однако разбавленный в соответствии с рекомендациями препарат совместим со стеклом и некоторыми пластмассами, в том числе поливинилхлоридом, полиолефином (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом. Если филграстим разводят до концентрации менее 1 500 000 ЕД (15 мкг) в 1 мл, то в р-р следует добавить альбумин плазмы крови человека, чтобы конечная концентрация составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме р-ра 20 мл суммарные дозы филграстима меньше 30 000 00 ЕД (300 мкг) следует вводить с добавлением 0,2 мл р-ра альбумина плазмы крови человека. Ни в коем случае не рекомендуется разводить препарат до конечной концентрации менее 200 000 ЕД (2 мкг) в 1 мл.

Не установлена безопасность и эффективность введения филграстима в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами. Учитывая чувствительность быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать филграстим в интервале 24 ч до и после введения этих препаратов не рекомендуется.

Передозировка

Симптомы передозировки филграстима не описаны. Через 1–2 дня после прекращения лечения филграстимом количество циркулирующих нейтрофильных гранулоцитов обычно снижается на 50%, а через 1–7 дней — возвращается к нормальным показателям.