Фленокс

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: Фармакодинамика. Эноксапарин натрий является низкомолекулярным гепарином (средняя молекулярная масса 4500 дальтон), в котором разделены антитромботическая и антикоагулянтная активность стандартного гепарина. Эноксапарин натрий обладает высокой анти-Ха-активностью (100 МЕ/мл) и низкой анти-ІІа или антитромбиновой активностью (28 МЕ/мл). При применении в рекомендованных дозах по различным показателям эноксапарин натрий не увеличивает время кровотечения. В профилактических дозах эноксапарин натрий не приводит к существенным изменениям показателя активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), а также не влияет на агрегацию тромбоцитов и связывание фибриногена с тромбоцитами.
Фармакокинетика.Фармакокинетические параметры препарата оцениваются по изменениям анти-Ха- и анти-ІІа-активности в плазме крови со временем в рекомендованном диапазоне доз. После п/к введения эноксапарин натрий быстро и полностью абсорбируется. Абсолютная биодоступность эноксапарина натрия после п/к введения составляет более 90%. Максимальную активность в плазме крови отмечают через 3 ч, она составляет в среднем 1,6 мкг/мл после инъекции в дозе 20 мг и 3,8 мкг/мл после инъекции в дозе 40 мг.
Выведение эноксапарина натрия (по уровням анти-Xa-активности) характеризуется периодом полувыведения, который составляет около 4,4 ч для дозы 40 мг. В исследовании установлено, что при применении в более высоких дозах — от 73,8 до 132,6 мг уровень анти-Xa-активности отображает первую фазу полувыведения приблизительно 5 ч и вторую стадию — около 9 ч. При применении в дозе 40 мг анти-Xa-активность может сохраняться в плазме крови на протяжении 24 ч.
Выведение эноксапарина натрия при применении его в профилактических дозах существенно не нарушается у больных с почечной недостаточностью. Оно несколько уменьшено у лиц пожилого возраста (период полувыведения — 6–7 ч). Эти изменения не требуют коррекции дозы или кратности введения препарата, поскольку кумуляции препарата в плазме крови у лиц пожилого возраста не отмечено.
Эноксапарин натрий не проникает через плацентарный барьер на протяжении II триместра беременности.
Метаболизм эноксапарина натрия происходит в печени путем десульфатации и деполимеризации. Почечный клиренс активных метаболитов составляет 10%, общая почечная экскреция — 40% дозы препарата.
ПОКАЗАНИЯ: профилактика венозного тромбоза и тромбоэмболии при ортопедических или общехирургических операциях. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических больных, которым предписан постельный режим с острыми заболеваниями (сердечная недостаточность ІІІ–ІV функционального класса по классификации NYHA, дыхательная недостаточность, тяжелый острый инфекционный процесс, ревматические заболевания). Профилактика тромбообразования в экстракорпоральном контуре при проведении гемодиализа. Лечение тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии. Лечение нестабильной стенокардии и острой фазы инфаркта миокарда без зубца Q (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).
ПРИМЕНЕНИЕ: 1 мг (0,01 мл) эноксапарина натрия соответствует приблизительно 100 единицам активности анти-Ха МЕ. Фленокс следует вводить п/к при профилактическом и лечебном применении и в/в для антикоагуляции при проведении гемодиализа. Фленокс нельзя вводить в/м! Препарат рекомендован к применению только у взрослых.
Техника п/к введения
Заполненные производителем шприцы готовы для непосредственного использования. Нет необходимости удалять пузырьки воздуха из шприца перед инъекцией во избежание потери препарата при применении заполненных шприцев на 20 и 40 мг. При применении откалиброванных заполненных шприцев на 60 и 80 мг необходимо точно отмерять объем, который необходимо ввести.
П/к инъекцию Фленокса необходимо проводить поочередно в левую или правую наружную сторону брюшной стенки, используя разные места для каждого введения. Нельзя тереть место инъекции после введения. Иглу следует ввести на полную длину вертикально в толщину складки кожи, сделанную осторожно большим и указательным пальцами. Складку кожи необходимо удерживать на протяжении всего введения препарата.
Профилактика венозного тромбоза
При оперативных вмешательствах у взрослых с умеренным риском тромбообразования (например в абдоминальной хирургии) и у больных без высокого риска тромбоэмболии препарат вводят п/к в дозе 20 мг (0,2 мл; 2000 анти-Ха МЕ) 1 раз в сутки.
Взрослым пациентам с высоким риском тромбоэмболий (операции на тазобедренном, коленном суставах; операции у больных онкологического профиля) Фленокс вводят п/к в дозе 40 мг (0,4 мл; 4000 анти-Ха) 1 раз в сутки. В общей хирургии первая доза должна быть введена за 2 ч, в ортопедической — за 12 ч до оперативного вмешательства. Длительность профилактического лечения составляет в среднем 7–10 дней. В ортопедии доказана эффективность применения эноксапарина натрия в дозе 40 мг (0,4 мл; 4000 анти-Ха) 1 раз в сутки на протяжении 4 нед.
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических больных, пребывающих на постельном режиме
Рекомендованная доза Фленокса составляет 40 мг (0,4 мл; 4000 анти-Ха МЕ) 1 раз в сутки п/к. Фленокс назначают минимум на 6 дней, максимальная длительность лечения — не более 14 дней.
Профилактика тромбообразования в экстракорпоральном кровообращении при проведении гемодиализа
Рекомендуемая доза для взрослых — 1 мг/кг массы тела пациента. Фленокс вводят в артериальную магистраль контура в начале сеанса диализа. Антикоагулянтного эффекта этой дозы, как правило, достаточно для проведения 4-часового сеанса гемодиализа; при выявлении колец фибрина может быть введена дополнительная доза препарата — 5–10 мг/кг.
Для пациентов с высоким риском кровотечения доза эноксапарина натрия должна быть снижена до 0,5 мг/кг при двойном сосудистом доступе и до 0,75 мг/кг — при одинарном доступе. При появлении фибриновых колец вводят дополнительную дозу от 0,5 мг/кг до 1 мг/кг.
Лечение тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии
Фленокс назначают п/к 1 раз в сутки в дозе 1,5 мг/кг или 2 раза в сутки в разовой дозе 1 мг/кг (каждые 12 ч). Длительность лечения составляет в среднем 10 дней. При необходимости одновременно назначают пероральные антикоагулянты. Лечение продолжают до достижения терапевтического антикоагулянтного эффекта этих препаратов (значение международного нормализованного отношения (INR) — 2:3).
Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q
Рекомендованная разовая доза Фленокса составляет 1 мг/кг п/к каждые 12 ч; одновременно назначают ацетилсалициловую кислоту перорально (в дозе 100–325 мг 1 раз в сутки). Длительность лечения — минимум 2 дня, максимум — 8 дней.
Применение у особых групп больных
Нет необходимости в снижении дозы препарата у лиц пожилого возраста при сохраненной функции почек.
Для пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) необходима коррекция дозы препарата, поскольку эффект эноксапарина натрия в этой популяции пациентов значительно усиливается. Рекомендуют такую коррекцию дозы: при применении с профилактической целью — 20 мг (0,2 мл) 1 раз в сутки; при применении с терапевтической целью — 1 мг/кг 1 раз в сутки.
Введение препарата пациентам с печеночной недостаточностью требует тщательного врачебного контроля.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины; острый бактериальный эндокардит; острое кровотечение или состояния с высоким риском возникновения неконтролируемого кровотечения, включая значительные нарушения свертывания крови, геморрагический инсульт; детский возраст.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: реакции в месте введения препарата (от легкого раздражения до боли, кровоподтеков в местах инъекций, возникновение гематом, в исключительных случаях — некроз кожи; кожные буллезные высыпания или системные аллергические реакции, в том числе анафилактоидные). При возникновении данных побочных эффектов лечение препаратом необходимо прекратить.
Кровотечения при наличии сопутствующих факторов риска (органические поражения, приводящие к кровотечению, инвазивные процедуры или применение препаратов, влияющих на гемостаз); были сообщения об отдельных случаях значительных кровоизлияний, в частности ретроперитонеальных и внутричерепных; некоторые из таких случаев были фатальными.
Тромбоцитопения (незначительно выраженная, транзиторная, бессимптомная в первые дни терапии; возможна иммуноаллергическая тромбоцитопения с тромбозом, который в некоторых случаях осложнялся инфарктом органа или ишемией конечностей).
При длительном лечении (более 5 нед) возможно раннее развитие остеопороза; повышение активности трансаминаз в сыворотке крови; случаи нейроаксиальных гематом при применении эноксапарина на фоне проведения эпидуральной или спинномозговой анестезии могут привести к разной степени неврологических нарушений, в том числе к формированию длительных или постоянных параличей.
Сообщали об отдельных случаях гиперчувствительности с кожным васкулитом; бессимптомном и обратимом увеличении количества тромбоцитов и уровня печеночных ферментов.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: эноксапарин натрия можно назначать беременным только при наличии строгих показаний и под строгим врачебным контролем. Из-за отсутствия информации об адекватном дозировании, эффективности и безопасности назначения в таких случаях, эноксапарин натрий не рекомендуется применять у беременных с протезированными сердечными клапанами.
В период лечения эноксапарином натрия кормление грудью необходимо прекратить.
Применение эноксапарина натрия у детей противопоказано.
При применении эноксапарина натрия необходимо наблюдение за больными, в анамнезе которых индуцированные гепарином тромбоцитопении с тромбозами или без них.
Контроль количества тромбоцитов в периферической крови необходим независимо от показаний, по которым назначается препарат, и режима его дозирования. Рекомендуется определять количество тромбоцитов до начала и на протяжении всего курса лечения. При уменьшении количества тромбоцитов на 30–50% от исходного уровня лечение следует немедленно прекратить.
Препараты низкомолекулярных гепаринов не являются клинически взаимозаменяемыми.
Эноксапарин натрия, как и другие антикоагулянты, необходимо применять с осторожностью у больных с такими состояниями: нарушения гемостаза, язвы желудка и кишечника в анамнезе, недавно перенесенный инсульт, неконтролируемая АГ, диабетическая ретинопатия, недавно перенесенные нейрохирургические или офтальмологические оперативные вмешательства.
Эноксапарин натрия необходимо с максимальной осторожностью применять у больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе (включая низкомолекулярные гепарины) с или без тромбоза. Риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении может сохраняться на протяжении нескольких лет.
В дозах, применяемых для профилактики венозных тромбоэмболий, эноксапарин натрий существенно не влияет на время кровотечения и другие показатели крови, в том числе — на агрегацию тромбоцитов или связывание фибриногена с тромбоцитами. При применении препарата в более высоких дозах может повышаться показатель АЧТВ и АВС (активированное время образования сгустка). Однако рост этих показателей не имеет прямой зависимости от повышения антитромботической активности эноксапарина натрия и не требует мониторинга активности препарата.
При профилактическом применении препарата у пациентов пожилого возраста не отмечено увеличения тенденции к кровотечениям. При применении в терапевтических дозах может возникнуть риск геморрагических осложнений, что требует регулярного клинического контроля.
У пациентов с нарушением функции почек выделение эноксапарина натрия замедляется, что повышает риск развития кровотечений. У больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) рекомендуется коррекция дозы препарата. Для пациентов с легким и умеренным поражением почек коррекции дозы не требуется, однако необходим регулярный мониторинг состояния пациента.
При лечении больных с малой массой тела (≤45 кг у женщин и ≤57 кг у мужчин) риск геморрагических осложнений возрастает, что требует постоянного наблюдения за пациентом.
С целью снижения риска кровотечения после инструментальных вмешательств для лечения нестабильной стенокардии (ЧТКА) катетер, который обеспечивает сосудистый доступ, следует удалять не ранее чем через 6–8 ч после п/к введения эноксапарина натрия. Следующая доза эноксапарина натрия может быть введена только через 6–8 ч после удаления катетера.
При проведении спинномозговой или эпидуральной анестезии на фоне применения эноксапарина натрия отмечали случаи развития нейроаксиальных гематом, которые могли привести к возникновению длительного или постоянного паралича. При применении эноксапарина натрия в дозе 40 мг 1 раз в сутки или ниже такие случаи выявляли редко. Риск развития таких осложнений повышается при применении эноксапарина натрия в более высоких дозах, применении постоянных послеоперационных эпидуральных катетеров или при одновременном применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз, в частности НПВП, при травматических или повторных нейроаксиальных пункциях. При сочетанном проведении спинномозговой или эпидуральной анестезии с применением эноксапарина натрия установку и удаление катетера лучше выполнять перед введением эноксапарина. Установку и удаление катетера при эпидуральной или спинномозговой анестезии лучше выполнять тогда, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия низкий: через 10–12 ч после введения в дозе 40 мг или более низких суточных доз эноксапарина натрия или через 24 ч после применения препарата в высоких дозах (1 мг/кг 2 раза в сутки или 1,5 мг/кг 1 раз в сутки). Последующее введение эноксапарина натрия следует осуществлять не ранее чем через 2 ч после удаления катетера. Необходим регулярный контроль неврологического статуса пациента. При подозрении на признаки спинномозговой гематомы необходимо немедленно начать соответствующее лечение (при необходимости — выполнить декомпрессию спинного мозга).
Применение препарата не влияет на скорость психомоторных реакций при управлении автотранспортными средствами или работе с другими механизмами.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: при одновременном применении с НПВП (ацетилсалициловая кислота, индометацин и др.), другими антикоагулянтами, ГКС возрастает риск развития геморрагических осложнений. При применении подобных комбинаций необходим обязательный клинический и лабораторный мониторинг. На сегодня получен опыт безопасного применения эноксапарина с вышеназванными лекарственными средствами.
ПЕРЕДОЗИРОВКА: пероральный прием эноксапарина натрия (подобных случаев не отмечено) не должен приводить к серьезным последствиям, учитывая очень низкую абсорбцию препарата в ЖКТ.
Случайная передозировка после в/в, экстракорпорального или п/к введения высоких доз эноксапарина натрия может приводить к геморрагическим осложнениям вследствие антикоагулянтной активности препарата. Этот эффект можно в значительной степени нейтрализовать медленным в/в введением протамина. Следует соблюдать осторожность, чтобы избежать передозировки протамина, поскольку даже при введении высоких доз протамина анти-Xa-активность эноксапарина натрия может сохраняться, при этом антикоагулянтная активность будет нейтрализована. Доза протамина должна соответствовать введеной дозе эноксапарина натрия: 1 мг или 100 антигепариновых единиц протамина для нейтрализации анти-IIa-активности, генерированной 1 мг (100 МЕ анти-Xa-активность) эноксапарина натрия. Однако анти-Xa-активность эноксапарина натрия никогда полностью не нейтрализуется даже высокой дозой протамина (максимальный эффект — 60%).
Поскольку нейтрализация может быть временной (вследствие особенностей кинетики всасывания низкомолекулярных гепаринов) дозу протамина необходимо разделить на несколько введений (от 2 до 4 инъекций на протяжении 24 ч).
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.