Флуконорм

Фармакологические свойства

Флуконазол является производным триазола с микостатическим эффектом, специфически ингибирует синтез эргостерола у грибов, что приводит к дефектам клеточной мембраны. Флуконазол высокоспецифичен относительно ферментов цитохрома Р450 грибов. Диапазон его применения охватывает ряд патогенов, включая Candida albicans и отличающиеся виды, Cryptococcus spp. и дерматофиты. Candida krusei резистентны к флуконазолу. 40% Candida glabrata первично резистентны к флуконазолу. Флуконазол неэффективен при лечении инфекций, вызванных Aspergillus.

Фармакокинетические свойства флуконазола одинаковы при в/в и пероральном введении. Флуконазол после применения хорошо всасывается в ЖКТ, при этом концентрация в плазме крови (а также системная биодоступность) составляет 90% уровня, который отмечают при в/в введении. Применение препарата одновременно с пищей не влияет на его абсорбцию. После приема натощак максимальная концентрация флуконазола в плазме крови развивается через 30–90 мин, а период полувыведения из плазмы крови составляет 30 ч. Концентрация флуконазола в плазме крови пропорциональна принятой дозе. При приеме флуконазола 1 раз в сутки концентрация препарата в плазме крови стабилизируется на уровне 90% от максимальной на 4–5-й день лечения. Если в 1-й день лечения принять сразу двойную суточную дозу, то такой уровень концентрации достигается уже на 2-й день. Объем распределения препарата приближается к общему объему воды в организме. Связывание с протеинами плазмы крови незначительное (11–12%). Флуконазол попадает во все ткани и жидкостные среды организма; проникает через плацентарный и ГЭБ, попадает в грудное молоко.

Выведение флуконазола осуществляется преимущественно почками, почти полностью в неизмененном виде. Клиренс флуконазола прямо пропорционален клиренсу креатинина. Продолжительный период полувыведения позволяет применять препарат 1 раз в сутки.

Показания

Предварительно диагностированный рецидивирующий вагинальный кандидоз.

Применение

150 мг однократно. Капсулу следует принимать независимо от приема пищи, глотать целой, запивая нейтральной жидкостью.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к флуконазолу или к одному из компонентов препарата, наследственная чувствительность к галактозе, дефицит лапп-лактазы, нарушение абсорбции глюкозы-галактозы, период кормления грудью, возраст до 16 лет (для этой лекарственной формы препарата).

Побочные эффекты

Возможны расстройства:

со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, боль в животе, диарея;

со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, судороги;

со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь на коже, алопеция, эксфолиативные кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, зуд;

со стороны системы крови: лейкопения, тромбоцитопения;

со стороны печени/желчных путей: нарушение функции печени, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, желтуха, функциональная печеночная недостаточность, токсическое поражение печени, повышение активности ЩФ, АлАТ, АсАТ, повышение активности билирубина в сыворотке крови;

со стороны иммунной системы: анафилаксия, отек лица;

другие: изменение вкусовых ощущений, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Особые указания

Лечение флуконазолом в отдельных случаях может оказывать токсическое действие на печень. Выраженность такого эффекта зависит от суточной дозы, продолжительности лечения, пола и возраста, а также течения сопутствующего заболевания (СПИДа, злокачественных новообразований). После прекращения применения флуконазола, как правило, функция печени восстанавливается.

До начала лечения флуконазолом следует откорригировать электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия. Иногда в период лечения флуконазолом возникают аллергические кожные реакции. В таком случае препарат необходимо отменить.

При продолжительном лечении необходимо регулярно проверять функцию почек и печени (анализы мочи и крови).

Лечение флуконазолом в период беременности возможно только при наличии угрожающих жизни грибковых инфекций.

Применение препарата больным с печеночной недостаточностью возможно только по жизненным показаниям.

В зависимости от тяжести заболевания и клинической реакции пациентов может понадобиться в/в применение препарата. При переходе от в/в применения к пероральному нет необходимости изменять ежедневные дозы.

Флуконорм не предназначен для лечения детей и подростков в возрасте до 16 лет.

Флуконазол не влияет на способность управлять автомобилем и выполнять работы, требующие повышенного внимания.

Взаимодействия

Противопоказаны нижеследующие комбинации

Цизаприд: относительно пациентов, которые одновременно применяли флуконазол и цизаприд, были сообщения о нарушении сердечной функции, включая двунаправленную желудочковую тахикардию. Одновременное лечение флуконазолом и цизапридом противопоказано.

Терфенадин (при дозе флуконазола 400 мг): из-за развития серьезных сердечных аритмий вследствие удлинения интервала Q–T у пациентов, которые получали производные азолов одновременно с терфенадином, одновременное лечение терфенадином и флуконазолом в дозе выше 400 мг противопоказано.

Астемизол: приводит к удлинению интервала Q–T и развитию желудочковой аритмии, двунаправленной желудочковой тахикардии и остановке сердечной деятельности. Одновременное лечение флуконазолом и астемизолом противопоказано из-за потенциальной возможности серьезного, даже фатального, влияния на сердце.

Лекарственные препараты, влияющие на метаболизм флуконазола

Гидрохлоротиазид: флуконазол и повторные дозы гидрохлоротиазида приводят к повышению плазменных концентраций флуконазола.

Рифампицин: одновременный прием флуконазола и рифампицина приводит к сокращению периода полувыведения флуконазола.

Влияние флуконазола на метаболизм других лекарственных средств

Флуконазол является потенциальным ингибитором изоэнзима CYP 2C9 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором CYP 3A4. При одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения плазменных концентраций других медицинских препаратов, которые метаболизируются при участии CYP 2C9 или CYP 3A4 (например алкалоидов спорыньи, хинидина). Ферментингибирующий эффект флуконазола может длиться еще 4–5 дней после окончания лечения.

Альфентанил: одновременное применение флуконазола и альфентанила увеличивает AUC альфентанила приблизительно в 2 раза и снижает клиренс на 55%.

Амитриптилин: повышение концентраций амитриптилина и признаки токсичности трициклических препаратов при одновременном применении амитриптилина с флуконазолом. Одновременное применение флуконазола с нортриптилином, активным метаболитом амитриптилина, приводит к повышению уровня нортриптилина.

Антикоагулянты: одновременное применение флуконазола во время лечения варфарином вдвое удлиняло протромбиновое время.

Бензодиазепины: одновременное применение флуконазола и мидазолама перорально увеличивает AUC и период полувыведения мидазолама. Одновременное применение флуконазола с триазоламом перорально увеличивает AUC и период полувыведения триазолама. Потенцированный и пролонгированный эффект триазолама отмечали при одновременном лечении флуконазолом.

Антагонисты кальциевых каналов: дигидропиридиновые антагонисты кальциевых каналов, включая нифедипин, израдипин, никардипин, амлодипин и фелодипин, метаболизируются посредством CYP 3A4. Выявляют повышение концентрации в сыворотке крови антагонистов кальция при одновременном применении итраконазола и фелодипина, израдипина или нифедипина.

Целекоксиб: одновременное лечение флуконазолом и целекоксибом приводит к повышению максимальной концентрации в плазме крови и увеличению AUC целекоксиба.

Циклоспорин: взаимодействие с циклоспорином проявляется при дозе флуконазола 200 мг. Отмечают увеличение AUC циклоспорина и снижение клиренса на 55%.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное применение флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышает риск миопатии. Вследствие взаимодействия флувастатина с флуконазолом индивидуально повышается AUC флувастатина.

Лозартан: одновременное лечение флуконазолом приводит к повышению концентрации лозартана и снижению концентрации его активного метаболита.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина в/в повышает минимальную концентрацию в плазме крови и AUC фенитоина.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола с рифабутином приводит к повышению уровня рифабутина в сыворотке крови.

Такролимус и сиролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса повышает минимальную концентрацию в плазме крови такролимуса.

Теофиллин: применение флуконазола на протяжении 14 дней приводит к снижению клиренса теофиллина.

Триметрексат: флуконазол угнетает метаболизм триметрексата и приводит к повышению концентрации триметрексата в плазме крови.

Зидовудин: одновременное применение флуконазола и зидовудина вызывает увеличение AUC зидовудина.

Фармакодинамические взаимодействия

Лекарственные средства, удлиняющие интервал Q–T: флуконазол может индуцировать удлинение интервала Q–T, что приводит к выраженной сердечной аритмии.

Особые меры безопасности

Не применять флуконазол одновременно с препаратами, которые содержат астемизол, терфенадин, пимозид и хинидин.

Передозировка

Лечение симптоматическое, общеукрепляющее, направленное на стабилизацию жизненно важных функций. Флуконазол большей частью выводится с мочой. Поэтому его выделение можно ускорить при помощью форсированного объемного диуреза. Гемодиализ на протяжении 3 ч снижает уровень препарата в плазме крови на 50%.

Условия хранения

При температуре до 25 °С.