Ганцикловир

Фармакологические свойства

Синтетический нуклеозидный аналог гуанина, который подавляет репликацию вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. К ганцикловиру чувствительны такие вирусы человека, как цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов (HSV-1 и HSV-2), вирус Эпштейна — Барр и вирус Varicella zoster. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности ганцикловира у больных ЦМВ-инфекцией.

В клетке ганцикловир фосфорилируется клеточной деоксигуанозинкиназой до ганцикловира монофосфата. Последующее фосфорилирование осуществляется посредством нескольких клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата. В клетках, инфицированных ЦМВ, концентрация клеточных киназ и ганцикловира трифосфата повышена приблизительно в 10 раз. Таким образом, в пораженных вирусом клетках происходит усиленное фосфорилирование ганцикловира. В этих клетках ганцикловира трифосфат медленно метаболизируется, причем 50–70% его остается через 18 ч после удаления ганцикловира из внеклеточной жидкости.

Противовирусная активность ганцикловира объясняется подавлением синтеза ДНК вируса путем: 1) конкурентного ингибирования включения деоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы; 2) включения ганцикловира трифосфата в ДНК вируса, что прекращает ее синтез или очень ограничивает ее удлинение.

После перорального приема капсул ганцикловира натощак абсолютная биодоступность составляет около 5%, а при его приеме во время еды — в среднем 6–9%. Доза ганцикловира для перорального приема 3 г/сут создает максимальную и минимальную концентрацию в плазме крови 1 и 0,2 мг/мл соответственно (при в/в поддерживающей терапии в дозе 5 мг/кг в сутки аналогичные показатели составляют 8 мг/мл и менее 0,05 мг/мл соответственно). Связывание ганцикловира с белками плазмы крови составляет лишь 1–2%.

Объем распределения в равновесном состоянии после в/в введения ганцикловира составляет 0,74 л/кг.

Показания

В/в введение — лечение угрожающей жизни или зрению ЦМВ-инфекции у лиц с ослабленной иммунной системой (СПИД, ятрогенное угнетение иммунитета после трансплантации органов или химиотерапии), проявляющейся ретинитом, колитом, эзофагитом, пневмонией, другими поражениями внутренних органов или тяжелыми системными инфекциями.

Пероральный прием — поддерживающая терапия при ЦМВ-ретините у больных с ослабленным иммунитетом, в том числе у больных СПИДом, при условии стабилизации течения ретинита под действием индукционной терапии; профилактика ЦМВ-инфекции у ВИЧ-положительных лиц группы риска по ЦМВ-инфекции.

Применение

В/в введение

Начальное лечение — в/в инфузия в дозе 5 мг/кг с постоянной скоростью в течение 1 ч; интервал между введением — 12 ч. В суточной дозе 10 мг/кг ганцикловир вводят в течение 14– 21 дня у больных с нормальной функцией почек.

Поддерживающее лечение — назначают больным с ослабленной иммунной системой, у которых существует опасность рецидива ЦМВ-ретинита. Вводят в суточной дозе 6 мг/кг 5 раз в неделю или по 5 мг/кг ежедневно.

Лечение прогрессирующего заболевания — больным СПИДом может потребоваться лечение в течение неопределенного времени, но даже при постоянной поддерживающей терапии ретинит может прогрессировать. Больным с ретинитом, прогрессирующим в ходе поддерживающего лечения или после отмены ганцикловира, можно провести повторный курс лечения с таким же режимом дозирования, как при начальном лечении.

Следует избегать быстрого или струйного в/в введения, поскольку избыточная концентрация ганцикловира в плазме крови может усилить его токсичность.

С ганцикловиром совместимы следующие инфузионные жидкости: изотонический р-р натрия хлорида; 5% р-р декстрозы в воде; р-р Рингера (натрия хлорид, калия хлорид и кальция хлорид в воде для инъекций); лактатный р-р Рингера (кальция хлорид, калия хлорид, натрия хлорид и натрия лактат в воде для инъекций).

Пероральный прием

Ганцикловир следует принимать во время еды. У больных с ЦМВ-ретинитом, течение которого стабилизировалось на фоне индукционной терапии, рекомендуемая поддерживающая доза ганцикловира составляет 3 г/сут (по 1 г 3 раза в сутки или по 0,5 г 6 раз в сутки).

Рекомендуемая доза для профилактики ЦМВ-инфекции — по 1 г 3 раза в сутки.

Противопоказания

Период беременности; повышенная чувствительность к ганцикловиру или ацикловиру; нейтропения менее 500 в 1 мм³; врожденная или неонатальная ЦМВ-инфекция.

Побочные эффекты

С частотой более 1% отмечаются лейкопения, нейтропения (менее 1000 в 1 мм³ — у 40%), тромбоцитопения (менее 50 000 в 1 мм³ — у 20%), анемия, диарея, боль в животе, диспепсия, тошнота, анорексия, метеоризм, рвота, астения, кожная сыпь, головная боль, зуд, повышение температуры тела, изменения функциональных печеночных проб, парестезии, бессонница, уменьшение массы тела, ощущение сухости во рту, инфекционные заболевания.

С частотой 1% возникают следующие побочные реакции: целлюлит, боль в области груди, озноб, недомогание, отеки, боль в молочных железах; отрыжка, язвы слизистой оболочки полости рта, запор, дисфагия, недержание кала, афтозный стоматит, эзофагит, гастрит, диспепсические явления, желудочно-кишечное кровотечение, гепатит, желтуха; панцитопения, спленомегалия; одышка, кашель; сонливость, головокружение, расстройства сна и мышления, беспокойство, эйфория, нарушения походки, атаксия, спутанность сознания, кома, парестезии и гиперестезии, маниакальные реакции, возбуждение, амнезия, эмоциональная лабильность, гиперкинезии, гипертонус мышц, снижение либидо, миоклонус, нейропатия, судороги, тремор; нарушения зрения, изменения стекловидного тела, боль в глазах и ушах, амблиопия, слепота, конъюнктивит, отслойка сетчатки, ретинит, глухота, извращение вкусовых ощущений, головокружение; алопеция, потливость, акне, сухость кожи; тромбофлебит глубоких вен, мигрень, вазодилатация, артериальная гипо- и гипертензия, аритмия; нарушение функции почек, в том числе уменьшение клиренса креатинина и повышение концентрации креатинина в крови, учащение мочеиспускания, инфекции мочевых путей, импотенция; миастения, миалгия, артралгия, боль в костях, судороги в икроножных мышцах, боль в пояснице.

Изменения показателей лабораторных исследований: повышение уровня КФК, ЛДГ, гипокалиемия, гипергликемия.

К летальному исходу могут привести следующие побочные реакции: панкреатит, сепсис, полиорганная недостаточность.

Особые указания

Следует с осторожностью применять ганцикловир при уже имеющейся цитопении или у пациентов с цитопеническими реакциями на другие лекарственные средства в анамнезе, а также у больных, подвергавшихся в прошлом облучению или получавших препараты с миелодепрессивным действием. Учитывая большую частоту нейтропении или лейкопении у больных, получающих ганцикловир, рекомендуют определять количество лейкоцитов каждые 2 дня в течение первых 14 дней лечения. У больных, у которых ганцикловир в прошлом вызывал лейкопению, а также у больных с исходным количеством лейкоцитов менее 2000 в 1 мм³, этот показатель следует определять ежедневно.

С осторожностью назначают ганцикловир при нарушениях функции почек. У больных со сниженным клиренсом креатинина может наблюдаться увеличение как периода полувыведения ганцикловира, так и его максимальной концентрации в плазме крови. У небольшого числа больных после проведения гемодиализа уровень ганцикловира в плазме крови снижался примерно на 50%.

Введение ганцикловира путем в/в инфузии должно сопровождаться достаточным восполнением потерь жидкости, поскольку ганцикловир выделяется почками и нормальный клиренс зависит от их адекватной функции. Если почечная функция нарушена, требуется коррекция дозы с учетом уровня креатинина в плазме крови.

Результаты исследований, проведенных на животных, свидетельствуют, что еще одним возможным побочным действием является угнетение сперматогенеза, обратимое при введении ганцикловира в низких дозах и необратимое — в высоких. Клинических данных в отношении этого побочного действия пока не получено. Вероятно, что в/в введение ганцикловира в рекомендуемых дозах будет приводить к преходящему или стойкому угнетению сперматогенеза. У женщин возможно стойкое подавление репродуктивной функции. Мужчинам и женщинам детородного возраста при лечении ганцикловиром следует применять надежные контрацептивные средства. Мужчинам необходимо пользоваться барьерным методом контрацепции в течение 90 дней после окончания лечения.

В ходе экспериментальных исследований выявлено, что ганцикловир вызывает точечные и хромосомные мутации в клетках млекопитающих in vitro и in vivo, поэтому его следует считать потенциально канцерогенным веществом.

Клинический опыт лечения ЦМВ-инфекций ганцикловиром у больных в возрасте до 12 лет ограничен. Наблюдавшиеся в этой группе побочные явления незначительно отличались от таковых у взрослых. Тем не менее применение ганцикловира у детей требует тщательного обоснования из-за вероятности развития отдаленных канцерогенных эффектов и токсического воздействия на репродуктивную функцию.

Назначать ганцикловир детям (но не при врожденной или неонатальной ЦМВ-инфекции!) следует только после тщательного обследования и только в том случае, если, по мнению врача, возможная польза от лечения превышает весьма существенный риск.

Специальных хорошо контролированных клинических исследований по применению ганцикловира в период беременности не проводили, но в исследованиях на животных выявлены тератогенность ганцикловира и нарушение репродуктивной функции у самок. В период беременности ганцикловир можно использовать только в том случае, если потенциальный положительный эффект для будущей матери превышает возможный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли ганцикловир в грудное молоко, поэтому не следует назначать его в период кормления грудью.

Диагноз ЦМВ-инфекции должен быть подтвержден лабораторными исследованиями и не может основываться только на присутствии антител к ЦМВ, поскольку они определяются у многих лиц без клинических проявлений активной инфекции. Подтверждением диагноза служит обнаружение вируса в культуре клеток, выявление ЦМВ-антигена с помощью ЦМВ-специфичных иммунохимических реактивов (например специфических антител к ЦМВ) или методом молекулярной гибридизации его ДНК. Если результаты исследования не подтверждают наличие активной ЦМВ-инфекции, устанавливать диагноз только на основании гистологических признаков, например вирусных включений в биоптатах, нужно с осторожностью.

Поскольку ганцикловир обладает канцерогенным и мутагенным эффектом, при обращении с ним нужно соблюдать осторожность. При растворении содержимого флакона следует пользоваться полиэтиленовыми перчатками и защитными очками, чтобы избежать контакта с содержимым флакона в случае его повреждения. При попадании р-ра на кожу ее следует тщательно промыть водой с мылом; при попадании р-ра на слизистые оболочки или в глаза их следует не менее 15 мин промывать чистой водой.

Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах, или его прямого контакта с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта следует тщательно промыть кожу водой с мылом. При попадании в глаза их тщательно промывают водой.

Взаимодействия

Связывание ганцикловира с белками плазмы крови составляет лишь 1–2%, поэтому взаимодействий, основанных на вытеснении препарата из мест связи с белками, не происходит.

Пробенецид так же, как и другие лекарственные средства, снижающие канальцевую секрецию или реабсорбцию в почках, может снижать почечный клиренс (примерно на 22%) ганцикловира и увеличивать период его полувыведения.

Ганцикловир, как и цидовудин, может вызывать нейтропению и анемию, поэтому не рекомендуют назначать их одновременно в начале лечения. Если больного переводят на поддерживающее лечение ганцикловиром, лечащий врач по своему усмотрению может назначить цидовудин. Следует тщательно наблюдать за состоянием больных для своевременного выявления возможных побочных реакций.

Ганцикловир может увеличивать AUC для диданозина (примерно на 50%), поэтому следует внимательно наблюдать за состоянием больных для выявления симптомов токсического действия диданозина. При назначении ганцикловира за 2 ч до введения диданозина отмечается уменьшение AUC ганцикловира приблизительно на 20%, однако если оба лекарственных средства принимают одновременно, фармакокинетика ганцикловира не изменяется.

При одновременном назначении имипенема/циластатина с ганцикловиром наблюдались генерализованные судороги. Эти средства можно назначать вместе только после тщательной оценки существующего риска.

Препараты, подавляющие репликацию быстро делящихся клеточных популяций (таких, как клетки костного мозга, сперматогонии и клетки ростковых слоев кожи и слизистой оболочки пищеварительного тракта), при назначении одновременно с ганцикловиром, а также до или после него могут вызывать аддитивные токсические реакции. Из-за этого сочетание ганцикловира с такими препаратами, как дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В, ко-тримоксазол или аналоги нуклеозидов, допустимо только в тех случаях, если потенциальная польза превышает возможный риск.

Передозировка

Возможна обратимая нейтропения. Уровень ганцикловира в плазме крови может быть снижен с помощью диализа и гидратации.