Гемцитабин

Фармакологические свойства

Противоопухолевое средство группы антиметаболитов, структурный аналог пиримидина. Метаболизируется внутриклеточно с участием нуклеозидкиназы до активных дифосфат-(dFdCDP) и трифосфат-(dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено угнетением синтеза ДНК его активными метаболитами. После включения лекарственного средства в ДНК к синтезирующейся спирали ДНК присоединяется 1 дополнительный нуклеозид, после чего происходит полное угнетение ее синтеза и гибель клетки.

После однократного введения гемцитабина в дозе 1000 мг на 1 м² поверхности тела 92–98% дозы выводится в течение 1 нед. С мочой выводится 99% гемцитабина и его неактивного урацилового метаболита 2'-дезокси-2',2'-дифлуороуридина (dFdU), с калом — менее 1%. Гемцитабин практически не связывается с белками плазмы крови, в связи с чем его распределение в тканях незначительно. Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндеаминозой до dFdU в печени, почках, крови и других тканях. Менее 10% гемцитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболит dFdU активно проникает в ткани и выводится с мочой без дальнейшей биотрансформации. Выведение метаболита может уменьшаться при нарушении функции почек. При изолированных нарушениях функции печени может замедляться только скорость образования dFdU, но не скорость его элиминации. Фармакокинетика гемцитабина носит линейный характер и зависит от пола больного. Клиренс у женщин составляет 60–80% такового у мужчин и пропорционален площади поверхности тела. Максимальная концентрация в плазме крови составляет 10–40 мкг/мл и достигается в конце его в/в введения в течение 30 мин (разовая доза 1000 мг на 1 м² поверхности тела). Концентрация гемцитабина в плазме крови характеризуется двухфазной кривой с конечным периодом полувыведения 17 мин. При однократной инфузии в дозах 1000–2500 мг на 1 м² поверхности тела в течение 1 ч или менее период полувыведения колеблется от 11 до 26 мин, при более длительном введении (3,6–4,3 ч) в дозах 2500 и 3600 мг на 1 м² поверхности тела — в пределах 18–57 мин. При повторных введениях период полувыведения гемцитабина больше, чем при введении разовых доз независимо от длительности вливания. Распределение гемцитабина зависит от цикличности введения и количества циклов. Активный метаболит dFdCTP определяется в мононуклеарах крови. Период полувыведения dFdCTP из мононуклеаров составляет 0,7–12 ч. Исходная концентрация гемцитабина в плазме крови при введении 1000 мг на 1 м² поверхности тела за 30 мин превышает 5 мкг/мл в течение 30 мин после окончания инфузии и 0,4 мкг/мл — в течение 1 ч.

Показания

Немелкоклеточный рак легких (в том числе с метастазами), предстательной железы, яичников, мелкоклеточный рак легких. Гемцитабин проявляет определенную активность при его применении в поздних стадиях рака почек, молочной железы, поджелудочной железы и мочевого пузыря.

Применение

Только в/в, взрослым обычно назначают в дозе 1000 мг на 1 м² поверхности тела в/в капельно в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 3 нед; после недельного перерыва цикл лечения повторяют. У больных, получающих гемцитабин, каждую неделю проводят исследование состава периферической крови; при количестве лейкоцитов больше 1000 в 1 мм³ и тромбоцитов — 100 000 в 1 мм³ необходимости в коррекции дозы нет. При уменьшении количества лейкоцитов до 500–1000 в 1 мм³ и тромбоцитов — до 50 000–100 000 в 1 мм³ дозу снижают до 70% рекомендуемой; если количество лейкоцитов менее 500 в 1 мм³, а тромбоцитов — менее 50 000 в 1 мм³, гемцитабин отменяют.

Гемцитабин можно разводить только 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций, не содержащим консервантов, до максимальной концентрации р-ра 40 мг/мл. Следует избегать приготовления р-ра в более высокой концентрации, так как гемцитабин может растворяться неполностью.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к гемцитабину.

Побочные эффекты

Анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, геморрагии на фоне тромбоцитопении, транзиторное повышение активности трансаминаз, ЩФ и повышение концентрации билирубина в плазме крови, тошнота, рвота, диарея, запор, нефротоксическое действие (протеинурия, гематурия,описаны случаи развития почечной недостаточности), гемолитический уремический синдром, одышка, кожная сыпь, зуд, шелушение кожи, буллезная сыпь, алопеция, стоматит, реакции в месте введения, транзиторный бронхоспазм, анафилактоидные реакции, нейротоксичность (сонливость, астения, парестезии), гриппоподобный синдром (лихорадка, головная боль, боль в спине, озноб, миалгия, астения, анорексия, кашель, ринит, недомогание, повышенная потливость и бессонница), периферические отеки, отек легких, артериальная гипотензия, описаны случаи развития инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности и аритмий (прямая связь с приемом гемцитабина не установлена).

Особые указания

Во время лечения следует обеспечить тщательное клиническое наблюдение, провести соответствующие лабораторные исследования и лечение интоксикации у больных. Следует с осторожностью назначать гемцитабин больным с нарушениями функции печени или почек, функции костного мозга, а также учитывать возможность кумулятивного действия на него при комбинированном или последовательном назначении химиотерапии. Необходимо еженедельно определять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в периферической крови и при появлении признаков миелотоксического действия приостановить или изменить лечение. Уменьшение количества форменных элементов крови может продолжаться и после отмены терапии.

Гемцитабин оказывает эмбриотоксическое действие, поэтому женщинам детородного возраста следует применять эффективные средства контрацепции. Во время лечения гемцитабином необходимо прекратить кормление грудью. Безопасность и эффективность применения гемцитабина у детей не установлены.

Гемцитабин способен вызывать сонливость, поэтому больным следует воздерживаться от управления транспортом и работы с потенциально опасными механизмами до исчезновения сомноленции.

Передозировка

Специфических антидотов нет. В/в 30-минутная инфузия гемцитабина в разовой дозе до 5,7 г на 1 м² поверхности тела каждые 2 нед не приводила к развитию выраженного токсического действия. При подозрении на передозировку следует контролировать состав периферической крови и при необходимости назначить соответствующее лечение.