Гливек

Фармакологические свойства

иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, фермента, который сильно подавляет Bcr-Abl-тирозинкиназу. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз клеточных линий, позитивных по Abl, а также незрелых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) и при остром лимфобластном лейкозе. В исследованиях по трансформации колоний, проведенных с использованием образцов периферической крови и костного мозга ex vivo, показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных с ХМЛ. In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl-положительных клеток опухоли у животных.

Иматиниб — сильнодействующий ингибитор рецепторов тирозинкиназы для тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональных клеток (ФЭК), с-Kit и подавляет ТФР и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ (GIST), что выражается в активации Kit-мутации.

Значительная активация ТФР или Bcr-Abl-тирозинкиназы является следствием интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые задействованы в патогенезе MDS/MPD (миелодиспластических/миелопрофелиративных) заболеваний, HES/CEL (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP (неоперабельных рекуррентных и/или метастазирующих дерматофибросарком бугорковых). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, который сопровождает дезактивированный ТФР и деятельность Bcr-Abl-тирозинкиназы.

Эффективность препарата обусловлена общей скоростью гематологического и цитогенетического ответа у больных с ХМЛ, острым лимфобластным лейкозом (Ph+-ОЛЛ), MDS/MPD, DFSP и объективной скоростью ответа у пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта.

Эффективность препарата Гливек базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+-ОЛЛ, MDS/MPD и на объективных ответах при GIST и DFSP.

Фармакокинетика. Действие Гливека при однократном применении изучено в диапазоне доз от 25 до 1000 мг в 1-, 7-й и 28-й день применения.

Биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя AUC составляет 40–60%. При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания.

По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени с липопротеином).

После применения внутрь 14С-меченного иматиниба за 7 дней выведено с калом 68% введенной дозы и с мочой — 13%. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). Остальное количество препарата выводится в виде метаболитов. Период полувыведения иматиниба у здоровых добровольцев составил около 18 ч. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

Показания

Лечение

• С впервые диагностированным ХМЛ;

• с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа;

Лечение

• С впервые диагностированным позитивным (с присутствием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы) острым лимфобластным лейкозом (Ph+-ОЛЛ) в составе химиотерапии;

• с острым лимфобластным лейкозом в стадии рецидива или при стойкой толерантности к химиотерапии (как монотерапия);

•  с MDS/MPD (миелодиспластическими/миелопрофелиративными заболеваниями), связанными с активацией рецептора ТФР;

• с системным мастоцитозом (СМ) с отсутствием D816V c-Kit-мутаций или при отсутствии данных о мутационном статусе с-Kit-мутации;

• с HES/CEL (гиперэозинофильным синдромом/хронической эозинофильной лейкемией);

с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями органов пищеварительного тракта;

адъювантная терапия после резекции стромальной опухоли ЖКТ у взрослых.

• с DFSP (неоперабельной рекуррентной и/или метастазирующей бугорковой дерматофибросаркомой).

Применение

Терапию должен проводить специалист, который имеет опыт лечения пациентов со злокачественными заболеваниями крови и злокачественными саркомами, в зависимости от нозологии.

Рекомендуемую дозу необходимо принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды. Препарат в дозах 400–600 мг применяют 1 раз в сутки, тогда как препарат в суточной дозе 800 мг следует применять по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

Для пациентов (в том числе и детей), которые не могут проглотить таблетку, покрытую оболочкой, ее можно растворить в стакане воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток помещают в соответствующий объем жидкости (около 50 мл для таблеток 100 мг и 200 мл для таблеток 400 мг) и размешивают. Суспензия должна быть принята сразу после приготовления.

Дозирование при ХМЛ

При ХМЛ рекомендуемая доза Гливека зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки во время еды, запивая полным стаканом воды.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется эффект. Вопрос повышения дозы от 400 до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания и от 600 мг/сут до максимальной 800 мг/сут для пациентов с ускоренной фазой или фазой бластного криза может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием. Такое повышение дозы может быть необходимо в следующих случаях: прогрессирование заболевания (на любой стадии); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после 3 мес лечения; недостаточный цитогенетический ответ после 12 мес терапии; утрата достигнутого ранее гематологического и/или цитогенетического ответа.

Дозирование у детей старше 2 лет должно учитывать площадь поверхности тела (мг/м2). Детям с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м2/сут (не превышая максимальную суточную дозу 600 мг). Препарат можно применять 1 раз в сутки или альтернативно суточную дозу делить на 2 приема — утром и вечером. Рекомендуемые дозы на данное время установлены основываясь на опыте применения препарата у небольшого количества детей. Нет опыта применения препарата Гливек у детей в возрасте до 2 лет.

Дозирование при остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+-ОЛЛ)

Рекомендуемая доза Гливека составляет 600 мг/сут для пациентов с Ph+-ОЛЛ.

Дозирование при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD)

Рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут для пациентов с MDS/MPD.

Дозы при СМ. Рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут для пациентов с СМ без мутации D816V c-kit. Если статус c-kit мутации неизвестный или невозможно получить информацию, можно рассмотреть вопрос о применении препарата Гливек в дозе 400 мг/сут у пациентов с СМ, у которых неэффективно лечение другими средствами.

Для пациентов с СМ, ассоциированным с эозинофилией, в случае, если клональная гематологическая патология связана с синтезом FIP1L1-PDGFR-альфакиназ, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. Повышение дозы от 100 до 400 мг может быть рассмотрено при отсутствии побочных эффектов и в случае недостаточного ответа на терапию.

Дозирование при HES/CEL

Рекомендуемая доза препарата Гливек для лечения пациентов с HES/CEL составляет 400 мг/сут. Для пациентов с повышенным уровнем активности FIP1L1-PDGFR-альфакиназ рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. Повышение дозы от 100 до 400 мг может быть рассмотрено при отсутствии побочных эффектов и в случае недостаточного ответа на терапию.

Дозирование при стромальных опухолях ЖКТ

Рекомендуемая доза Гливека для лечения пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ составляет 400 мг/сут. Возможно повышение дозы до 600 или 800 мг при отсутствии побочных реакций и в случае недостаточного ответа на терапию.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока наблюдаются признаки прогрессирования заболевания. Рекомендуемая доза препарата Гливек для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальной опухоли ЖКТ составляет 400 мг/сут. При адъювантном лечении данных о продолжительности применения препарата Гливек нет.

Дозы при DFSP . Рекомендуемая доза Гливека составляет 800 мг/сут для пациентов с DFSP.

Коррекция дозы при развитии побочных эффектов

Негематологические побочные эффекты. В случае появления тяжелых негематологических побочных явлений лечение необходимо прекратить до улучшения состояния больного. Кроме того, нужно оценить риск побочного эффекта и принять решение о продолжении лечения. В дальнейшем лечение может быть продлено с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущем дозировании.

При повышении уровня билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы или повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз Гливек следует отменить до снижения концентрации билирубина до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз — превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение Гливеком может быть продолжено в сниженных суточных дозах. Для взрослых доза снижается с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут. Для детей — с 340 до 260 мг/м2/сут или с 400 до 260 мг/м2/сут.

Гематологические побочные эффекты

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице.

СМ, ассоциированный с эозинофилией и гиперэозинофильным синдромом/хронической эозинофильной лейкемией с синтезом FIP1L1-PDGFR-альфа киназы (начальная доза — 100 мг) Абсолютное количество нейтрофилов (AКН) ≤1,0x109/л и/или тромбоцитов ≤50x109 1. Приостановить лечение Гливеком до того времени, когда будет достигнут уровень AКТ ≥1,5x109/л и тромбоцитов ≥75x109

2. Продолжить лечение Гливеком в предыдущей дозе (то есть в дозе, которая применялась до развития тяжелой побочной реакции)

Хроническая фаза ХМЛ, MDS/МPD, НЕS/CEL и GIST (начальная доза — 400 мг) AКН ≤1,0x109/л и/или тромбоцитов ≤50х109 1. Приостановить лечение Гливеком до достижения уровня AКН ≥1,5x109/л и тромбоцитов ≥75x109

2. Продолжить лечение Гливеком в предыдущей дозе (то есть в дозе, которая применялась до развития тяжелой побочной реакции). В случае повторения АКН ≤1,0 x109/л и/или тромбоцитов ≤50x109/л повторить шаг 1 и продолжить лечение препаратом Гливек в дозе 300 мг

Дети в возрасте старше 2 лет, хроническая фаза ХМЛ (в дозе 340 мг/м2) AКН ≤1,0x109/л и/или тромбоцитов ≤50x109 1. Приостановить лечение Гливеком до достижения уровня AКН ≥1,5x109/л и тромбоцитов ≥75x109

2. Продолжить лечение Гливеком в предыдущей дозе (то есть в дозе, которая применялась до развития тяжелой побочной реакции). В случае повторения АКН ≤1,0 x109/л и/или тромбоцитов ≤50x109/л повторить шаг 1 и продолжить лечение препаратом Гливек в дозе 260 мг/м2

Фаза прогрессирования и бластного криза ХМЛ, (Ph+-ОЛЛ)

(начальная доза — 600 мгв)

AКНа ≤0,5x109/л и/или тромбоцитов ≤10х109 1. Проверить связь цитопении с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга)

2. В случае связи цитопении с лейкемией снизить дозу до 400 мгб

3. В случае, когда цитопения сохраняется на протяжении 2 нед, снизить дозу до 300 мгг

4. В случае, когда цитопения сохраняется на протяжении 4 нед и не связана с лейкемией, приостановить лечение Гливеком до достижения уровня AКН ≥1x109/л и тромбоцитов ≥20x109/л, потом продолжить в дозе 300 мгг

DFSP

(начальная доза — 800 мг)

AКН ≤1,0x109/л и/или тромбоцитов ≤50x109 1. Приостановить лечение Гливеком до достижения уровня AКН ≥1,5x109/л и тромбоцитов ≥75x109

2. Продолжить лечение Гливеком в предыдущей дозе (то есть в дозе, которая применялась до развития тяжелой побочной реакции)

3. В случае рецидива AКН ≤1,0x109/л и/или тромбоцитов ≤50x109/л повторить шаг 1 и продолжить лечение препаратом в дозе 400 мг

аПоявились как минимум после 1 мес лечения;

били 260 мг/м2 у детей;

вили 340 мг/м2 у детей;

гили 200 мг/м2 у детей.

Дети. Клинический опыт лечения детей в возрасте до 3 лет ограничен.

Нарушение функции печени. Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с незначительными, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать минимально рекомендуемую дозу 400 мг/сут. При непереносимости дозу можно снизить.

Нарушение функции почек.Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительном количестве. Поскольку почечный клиренс иматиниба незначительный, у пациентов с нарушением функции почек снижения клиренса препарата в неизмененном виде не наблюдается. Пациентам с легкой или умеренной степенью нарушения функции почек препарат нужно назначать в минимальной рекомендуемой начальной дозе 400 мг. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек или находящимся на диализе, препарат также назначают в начальной дозе 400 мг. Однако данных о применении препарата у таких пациентов недостаточно, поэтому при тяжелой почечной недостаточности рекомендуется соблюдать осторожность. Дозу можно снизить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста.Фармакокинетику в полной мере не исследовали.

В клинических исследованиях, которые включали 20% пациентов в возрасте 65 лет и старше, особенностей в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не отмечали. Поэтому специальных рекомендаций по дозированию для пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или компонентам препарата.

Побочные эффекты

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором тяжело оценить причинную связь побочных эффектов в связи с наличием большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессированием и одновременным приемом различных лекарственных средств.

Гливек в основном переносится хорошо при продолжительном пероральном применении у пациентов с ХМЛ, в том числе у детей. У большинства взрослых пациентов на определенном этапе лечения возникали побочные эффекты чаще легкой или умеренной степени тяжести; в клинических исследованиях отмена приема препарата в связи с развитием побочными реакций отмечалась у 2,4 % пациентов с впервые диагностированным заболеванием, у 4% пациентов в поздней хронической фазе после неудачного лечения интерфероном, у 4% — в ускоренной фазе после неэффективности интерферонотерапии и у 5% — в фазе бластного криза после неэффективности интерферонотерапии. В клинических исследованиях пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями GIST (В2222) отмена препарата из-за побочных эффектов потребовалась в 4% случаев.

Побочные эффекты были подобны при всех показаниях, но с двумя исключениями. У пациентов со стромальными опухолями GIST не отмечали миелосупрессию, а внутриопухолевые кровотечения отмечали только у данной группы (GIST). Наиболее частые побочные эффекты, связанные с приемом препарата — легкая тошнота, рвота, диарея, миалгия и судороги мышц, сыпь, которые легко купировались. Часто отмечали периферические отеки, преимущественно в периорбитальной области или отеки нижних конечностей. Однако они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками, а у некоторых больных исчезали после снижения дозы Гливека.

Общая частота развития всех побочных реакций и частота развития тяжелых побочных реакций была подобной в группах, в которых принимали препарат в дозах 400 и 800 мг, за исключением отека, о чем сообщалось чаще в группе 800 мг в ходе исследования у пациентов с неоперабельной или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ (исследование SWOG, EORTC).

При комбинированном лечении иматинибом с химиотерапевтическими препаратами у высоких дозах у пациентов с Ph+-ОЛЛ наблюдались проявления транзиторного нарушения функции печени в виде повышенного уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.

Сочетанные побочные действия, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с/без периферических отеков, могут быть в целом квалифицированы как задержка жидкости в организме. Эти побочные эффекты могут, как правило, исчезать при временном прекращении терапии Гливеком и/или при применении диуретиков и/или других поддерживающих средств. Однако редко эти эффекты могут быть тяжелыми или угрожать жизни.

Побочные эффекты классифицированы по частоте, начиная с наиболее частых, используя следующие условные обозначения: очень часто (1/10), часто (1/100, ≤1/10), иногда (≥1/1000, ≤1/100), редко (≥1/10 000, ≤1/100), очень редко (≤1/10 000), включая отдельные случаи.

Побочные реакции и частота, с которой о них сообщалось в исследованиях, проводимых для регистрации показаний ХМЛ и стромальной опухоли ЖКТ

Инфекционные заболевания и инвазии: иногда herpes zoster, herpes simplex, ринофаринит, пневмония1, синусит, флегмона, инфекции верхнего отдела дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящего тракта, гастроэнтерит, сепсис; редко — грибковая инфекция.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение функции костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия; редко — гемолитическая анемия.

Нарушения метаболизма: часто — анорексия; нечасто — гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гипергликемия, гиперкальциемия, гипонатриемия; нечасто — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Психические нарушения: часто — бессонница; нечасто — депрессия, тревожность, снижение либидо; редко — спутанность сознания.

Со стороны ЦНС: очень часто — головная боль; часто — головокружение, парестезии, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия; нечасто — мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром утомленных ног, тремор, геморрагический инсульт; редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Со стороны органа зрения: часто — отек век, повышение слезоотделения, геморрагии в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость слизистой глаз, нечеткость зрения; нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, геморрагии склеры, геморрагии сетчатки, блефарит, отек макулы; редко – катаракта, глаукома, папиллоэдема.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — вертиго, шум в ушах, потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — ощущение прилива крови, геморрагии; нечасто  — пальпитация, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отек легких, АГ, гематомы, ощущение похолодания в конечностях, артериальная гипотензия, феномен Рейно4; редко — аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — диспноэ, носовое кровотечение, кашель; нечасто — плевральный выпот5, фаринголарингеальная боль, фарингит; редко — боль в области грудной клетки, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе 6; часто — вздутие живота, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит; нечасто — стоматит, язвы ротовой полости, желудочно-кишечное кровотечение 7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота с кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко — колит, кишечная непроходимость, воспалительные процессы в кишечнике.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности печеночных ферментов; нечасто — гипербилирубинемия, гепатит, желтуха; редко — печеночная недостаточность 9, некроз печени 9.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь; часто — зуд, отечность лица, отечность век, сухость кожи, эритема, аллопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности; нечасто — пустулезная сыпь, повышенная потливость, уртикарные высыпания, экхимоз, повышенная склонность к кровоизлияниям, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь; редко — острый фебрильний нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса — Джонсона, острая генерализованная экзантематозная пустулезная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы и судороги, боль в мышцах и костях, в том числе миалгия, артралгия 8; часто — припухлость суставов; нечасто — скованность в суставах и мышцах; редко — мышечная слабость, артрит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — боль в области почек, гематурия, ОПН, повышение частоты мочевыделения.

Со стороны репродуктивной и эндокринной системы: иногда — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Общие нарушения и связанные со способом введения препарата: очень часто — задержка жидкости и отеки, утомляемость; часто — слабость, лихорадка, анасарка, озноб, тремор; нечасто — боль в груди, недомогание.

Исследования: очень часто – увеличение массы тела; часто — уменьшение массы тела; нечасто — повышение уровня креатинина крови, повышение КФК крови, повышение ЛДГ крови, повышение ЩФ в крови; редко — повышение амилазы крови.

При постмаркетинговых наблюдениях и при проведении дополнительных исследований применения препарата Гливек сообщалось о следующих реакциях. Они включают как спонтанные сообщения, так и сообщения о серьезных побочных эффектах, которые наблюдались как в небольших исследованиях, так и в расширенных программах. Поскольку неизвестно количество больных в проводимых исследованиях, у которых наблюдались побочные эффекты, не всегда есть возможность правильно оценить их частоту или установить причинную связь с приемом иматиниба.

Нарушение функции ЦНС: нечасто — отек мозга.

Нарушение функции органа зрения: редко — кровоизлияние в стекловидное тело.

Нарушение функции сердечно-сосудистой системы: нечасто — тромбоз/эмболия; редко — перикардит, тампонада сердца; очень редко — анафилактический шок.

Нарушение функции системы дыхания, органов грудной клетки и середостения: нечасто — острая респираторная недостаточность а, интерстициальные заболевания легких.

Нарушение функции ЖКТ: нечасто — непроходимость кишечника/обструкция кишечника, кровотечение из опухоли/некроз опухоли, гастроинтестинальная перфорация б, редко — дивертикулит.

Кожная и подкожная клетчатка: редко — лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко — токсический эпидермальный некролиз.

Нарушение функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — аваскулярный некроз/остеонекроз тазобедренного сустава, рабдомиолиз/миопатия.

Нарушение функции репродуктивной системы: геморрагическое желтое тело, геморрагическая киста яичника.

Отклонение лабораторных показателей

Гематология. Цитопения при ХМЛ: в частности нейтропения и тромбоцитопения наблюдались во всех исследованиях с тенденцией к повышению частоты выявления при приеме препарата в высоких дозах ≥750 мг. Однако частота развития цитопении также зависела от стадии заболевания. У пациентов с впервые диагностированым ХМЛ цитопения наблюдалась с более низкой частотой, чем у других пациентов с ХМЛ.

1О развитии пневмонии чаще всего сообщалось у пациентов с видоизмененным ХМЛ и у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями органов пищеварительного тракта (GIST).

2О головной боли чаще всего сообщалось у пациентов с GIST.

3На основе определения пациенто-лет нарушение функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще всего наблюдались у пациентов с видоизмененным ХМЛ, чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ.

4Ощущения прилива крови чаще всего наблюдалось у пациентов с GIST; кровотечения (гематомы, геморрагии) — чаще всего у пациентов с GIST и видоизмененным ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC).

5О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов с GIST и у пациентов с видоизмененным ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC), чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ.

6/7Абдоминальная боль и гастроинтестинальное кровотечение чаще всего наблюдались у пациентов с GIST.

8Боль в мышцах и костях и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с GIST.

9Сообщалось о несколько летальных исходах вследствие развития печеночной недостаточности и некроза печени.

аО летальных исходах сообщалось у пациентов с терминальной стадией заболевания, тяжелыми инфекциями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

бСообщалось о нескольких летальных исходах при развитии перфорации ЖКТ.

Частота развития нейтропении ІІІ или IV степени (АКН ≤1,0x109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов ≤50x109/л) была в 4 и 6 раз выше при бластном кризе и в фазе прогрессирования (59–64% и 44–63% относительно нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе (16,7% — нейтропения и 8,9% — тромбоцитопения). При впервые диагностированом ХМЛ в хронической фазе нейтропения IV степени (АКН ≤0,5x109/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов ≤10x109/л) наблюдались у 3,6 и ≤1% пациентов соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении представляет 2–3 и 3–4 нед соответственно. При таких состояниях обычно является эффективным снижение дозы или временное прекращение приема препарата Гливек, в редких случаях — отмена препарата. У детей с ХМЛ: токсическими проявлениями, которые чаще всего наблюдались, были цитопения ІІІ–IV степени, которая проявлялась нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Эти проявления чаще всего отмечали на протяжении нескольких первых месяцев лечения.

У пациентов с неоперабельной или метастатической злокачественной стромальною опухолью ЖКТ (исследование В2222) сообщалось о развитии анемии ІІІ–IV степени у 5,4 и 0,7% пациентов соответственно, что могло быть связано с гастроинтестинальным или внутреннеопухолевым кровотечением у некоторых пациентов. Нейтропения ІІІ–IV степени наблюдалась у 7,5 и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения ІІІ степени — у 0,7% пациентов. Ни у одного из пациентов не отмечали тромбоцитопении IV степени.

Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось в основном на протяжении первых 6 нед лечения с уровнями, которые в дальнейшем оставались относительно стабильными.

Биохимический анализ

Выраженное повышение уровня трансаминаз (≤5%) или билирубина (≤1%) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и, как правило, для нормализации состояния было достаточно снижения дозы или временного прекращения приема препарата (средняя продолжительность таких эпизодов составляла приблизительно 1 нед). Препарат отменяли в связи с изменением лабораторных показателей менее чем у 1% пациентов с ХМЛ. У 6,8% пациентов со стромальной опухолью ЖКТ (исследование В2222) отмечали повышение АлАТ ІІІ–IV степени и у 4,8% — повышение АсАТ ІІІ–IV степени. Повышение уровня билирубина наблюдалось менее чем у 3% пациентов.

Сообщалось о случаях развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности у некоторых пациентов с фатальными последствиями.

Особые указания

Гливек необходимо принимать во время еды и запивать большим количеством воды с целью минимизировать риск развития нарушений со стороны ЖКТ.

При назначении иматиниба одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. При сочетанном применении с парацетамолом следует соблюдать особую осторожность; был отмечен случай смерти пациента при приеме парацетамола на фоне терапии иматинибом, причиной которого была острая печеночная недостаточность.

Сообщалось о клинических случаях развития гипотериоза у пациентов, получавших заместительную терапию левотироксином после тиреоидектомии при проведении сочетанной терапии препаратом Гливек. У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень ТТГ.

Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека пациентам с нарушением функции печени, поскольку возможно увеличение выраженности его действия. Рекомендуют регулярно проводить анализы периферической крови и ферментов печени. При комбинированной терапии Гливеком с химиопрепаратами в высоких дозах у пациентов отмечали проявление транзиторного нарушения функции печени в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Кроме того, были редкие сообщения о случаях развития острой печеночной недостаточности.

В связи с тем, что при применении Гливека в приблизительно в 2,5% случаев у пациентов с впервые диагностованным ХМЛ отмечали выраженную задержку жидкости (плевральный выпот, периферические отеки, отек легких, асцит), рекомендуется регулярно контролировать массу тела.

В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости назначить соответствующую поддерживающую терапию и уход. В клинических исследованиях такие случаи чаще отмечали у пациентов пожилого возраста и пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе.

Отмечали единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, связанные с терапией Гливеком. Состояние пациентов с заболеваниями сердца или факторами риска относительно развития сердечной недостаточности необходимо тщательно контролировать; пациентов с признаками или симптомами сердечной недостаточности нужно обследовать и назначить лечение.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и нарушением функции сердца: частные случаи развития кардиогенного шока/нарушение функции левого желудочка были связаны с началом лечения иматинибом. Сообщалось, что при назначении системных стероидов, использовании системы поддержания кровообращения и при временном прекращении приема иматиниба такие состояния были обратимыми.

МDS/МPD-заболевания и СМ могут быть ассоциированы с высоким уровнем эозинофилов. Поэтому следует контролировать ЭКГ и определять уровень тропонана в сыворотке крови у пациентов с HES/CEL, а также у пациентов с MDS/MPD или СМ, ассоциированными с высоким уровнем эозинофилов. Если отмечаются патологические изменения,следует рассмотреть возможность профилактического применения системных стероидов (1–2 мг/кг) на протяжении 1–2 нед как сопутствующей с иматинибом терапии на этапе начальной фазы лечения.

В фазе III исследования с участием пациентов с неоперабельной или метастатической GIST у 211 пациентов (12,9%) отмечены геморрагии ЖКТ III–IV степени тяжести. В фазе II исследования с участием пациентов с неоперабельной или метастатической GIST (исследование В2222), у 8 пациентов (5,4%) наблюдалась ЖКТ кровотечение и у 4 пациентов (2,7%) — кровотечение в месте локализации опухоли. Наблюдались как внутрибрюшные, так и внутрипеченочные опухолевые кровотечения, что зависело от анатомического расположения опухоли. У пациентов с опухолями ЖКТ могут возникать гастроинтестинальные кровотечения.

Лабораторные тесты. Во время терапии Гливеком следует систематически проводить полный клинический анализ периферической крови. При применении препарата у больных с ХМЛ отмечены нейтропения и тромбоцитопения, однако частота развития цитопении зависит от фазы заболевания. При бластном кризе и в фазе акселерации эти нежелательные явления отмечаются чаще, чем в хронической фазе заболевания. При возникновении этих нежелательных явлений рекомендуется временно отменить препарат или снизить дозу.

Во время терапии Гливеком показан регулярный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ). В случае отклонений этих лабораторных показателей от нормы рекомендуется снизить дозу препарата или временно отменить.

Гливек и его метаболиты экскретируются через почки в незначительном количестве. Как известно, клиренс креатинина уменьшается с возрастом, а возраст не влияет в значительной степени на кинетику препарата Гливек. У пациентов с нарушением функции почек уровень иматиниба в плазме крови несколько выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (возможно в связи с повышенным уровнем альфа-кислого гликопротеина, который является иматинибсвязывающим протеином у таких пациентов).

Нет взаимосвязи между приемом иматиниба и уровнем нарушения функции почек, в соответствии с уровнем клиренса креатинина у пациентов с легкой (клиренс креатинина 40–59 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина ≤20 мл/мин) степенью почечной недостаточности. Однако начальные дозы иматиниба можно снизить при непереносимости.

Период беременности и кормления грудью. В настоящее время данных по применению иматиниба в период беременности нет. Исследования, проведенные на животных, выявили токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен. Гливек не следует назначать в период беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо, однако в этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода. Женщинам репродуктивного возраста во время терапии Гливеком следует применять эффективные методы контрацепции.

В настоящее время неизвестно, выделяется ли иматиниб с грудным молоком. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что неизмененный препарат и/или его метаболиты в значительных количествах выводятся с грудным молоком. Женщинам, принимающим Гливек, следует отказаться от кормления грудью.

Дети. Нет опыта применения препарата Гливек у детей с ХМЛ в возрасте до 2 лет. Ограничен опыт применения препарата у детей в возрасте до 3 лет при других показаниях.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Хотя достоверных сообщений не получено, пациенты должны быть проинформированы, что могут появиться нежелательные реакции типа обморока или нечеткости зрения в период лечения иматинибом. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Взаимодействия

Лекарственные средства, которые могут влиять на концентрацию иматиниба в плазме крови

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Действующие вещества, которые ингибируют активность изофермента CYP 3A4 цитохрома Р450 (например кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин) могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови.

Отмечено значительное повышение максимальной концентрации в плазме крови на 26% и AUC на 40% у здоровых добровольцев при однократном сочетанном применении Гливека и кетоконазола, являющегося ингибитором CYP 3A4. Следует с осторожностью назначать Гливек одновременно с ингибиторами CYP 3A4.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Действующие вещества, стимулирующие активность CYP 3A4, могут усиливать метаболизм и снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Сочетанное применение препаратов, являющихся индукторами CYP 3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя (hypericum perforatum)), может значительно снизить действие иматиниба. При многократном предварительном приеме 14 здоровыми добровольцами доз рифампицина (600 мг/сут на протяжении 8 дней) с последующим назначением разовой дозы 400 мг препарата Гливек отмечалось повышение клиренса перорально принятой дозы препарата Гливек в 3,8 раза (90% доверительный интервал — в 3,5–4,3 раза), что привело к среднему снижению максимальной концентрации (Cmax), значения AUC(0-24) и AUC(0-∞) на 54, 68 и 74% соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина перед применением Гливека. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью — глиомой, которые принимали Гливек во время применения энзиминдуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал, примидон. AUC иматиниба в плазме крови снижалось на 73% по сравнению с пациентами, которые не принимали энзиминдуцирующих противоэпилептических препаратов. В двух опубликованных исследованиях относительно сочетанного назначения иматиниба и препаратов, содержащих зверобой, наблюдалось уменьшение AUC препарата Гливек на 30–32%. У пациентов, которым показан рифампицин или другие индукторы СYР 3А4, следует рассмотреть необходимость применения альтернативных терапевтических средств с меньшей способностью индуцировать ферменты.

Лекарственные средства, концентрация которых может изменяться под действием Гливека. Иматиниб повышает максимальную концентрацию в плазме крови и AUC симвастатина (субстрат CYP 3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование CYP 3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Гливека и препаратов, являющихся субстратами CYP 3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например циклоспорин или пимозид). Гливек может повышать концентрацию в плазме крови других лекарственных средств, метаболизующихся СYP 3A4 (например триазолобензодиазепинов, дигидропиридинов, блокаторов кальциевых каналов, определенных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как статины и др.).

Иматиниб также ингибирует активность СYP 2C9 и СYP 2C19 in vitro. Увеличение протромбинового времени отмечалось при сочетанном применении с варфарином. При сочетанном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии Гливеком, а также при изменении режима дозирования Гливека. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.

In vitro Гливек ингибирует изофермент CYP 2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, которые влияют на активность CYP 3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки проявляет слабое ингибирующее влияние на CYP 2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола приблизительно на 23%. Одновременное назначение иматиниба и субстратов CYP 2D6, таких как метопролол, не приводит к возникновению факторов риска взаимодействия между препаратами, поэтому коррекции дозы не требуется.

In vitro Гливек ингибирует О-глюкоронидацию парацетамола/ацетаминофена (величина Кі 58,5 мк/л при терапевтических уровнях).

Передозировка

Информация о случаях приема препарата в дозах, превышающих терапевтические, ограничена. Сообщалось (спонтанно или упоминалось в литературе) о единичных случаях передозировки препарата Гливек. Как правило, последствия, о которых сообщалось в таких случаях, были обратимыми. В случае передозировки необходимо провести обследование пациента и назначить соответствующую поддерживающуюся терапию.

Передозировка у взрослых.

От 1200 до 1600 мг (продолжительностью от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита.

От 1800 до 3200 мг (продолжительностью 6 дней в случае приема 3200 мг/сут): слабость, миалгия, повышение уровня КФК, билирубина, гастроинтестинальная боль.

6400 мг (разовая доза): (по данным литературы отмечен случай у 1 пациента) тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, припухлость лица, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз.

От 8 до 10 г (разовая доза): рвота и гастроинтестинальная боль.

Передозировка у детей.

У 3-летнего мальчика, который принял однократно 400 мг, отмечали рвоту, диарею, анорексию; в другом случае после однократного приема препарата в дозе 980 мг — уменьшение количества лейкоцитов, диарею.

Условия хранения

В оригинальной упаковке при температуре до 30 °С.