Идарубицин

Фармакологические свойства

Синтетический противоопухолевый антибиотик группы антрациклинов. От своего аналога — даунорубицина отличается отсутствием метоксигруппы в 4-й позиции агликонового D-кольца, что способствует повышению липофильности и увеличению связывания с ДНК. По сравнению с другими антрациклинами обладает меньшей кардиотоксичностью, реже вызывает развитие мукозитов и аплазии костного мозга. Механизм действия точно не установлен, однако известно, что идарубицин встраивается в ДНК и нарушает ее синтез, взаимодействует с РНК-полимеразами и ингибирует топоизомеразу II.

После в/в введения проникает в ядросодержащие клетки крови и клетки костного мозга. Максимальная концентрация в этих клетках достигается через несколько минут после инъекции, ее значения в сотни раз превышают концентрацию в плазме крови. Через 15 ч концентрация в клетках снижается вдвое. Через 72 ч идарубицин полностью элиминируется из клетки. При приеме внутрь биодоступность составляет 24–39%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3 ч после приема. Активно связывается в тканях. Под действием кеторедуктазы метаболизируется с образованием активного метаболита — идарубицинола. Связывание идарубицина с белками плазмы крови — около 97%, идарубицинола — около 94%. Период полувыведения неизмененного идарубицина составляет в среднем 22 ч (от 4 до 46 ч), а идарубицинола — 41–69 ч. Выводится из организма главным образом в форме идарубицинола с желчью и мочой (около 5%).

Показания

Индукция ремиссии или поддерживающая терапия при остром миелобластном лейкозе у взрослых (в комбинации с цитарабином); бластный криз при хроническом миелобластном лейкозе (в комбинации с цитарабином); рецидивирующий или рефрактерный лимфобластный лейкоз; рецидивирующая или рефрактерная неходжкинская лимфома; метастазирующий рак молочной железы.

Применение

Острый миелобластный лейкоз или бластный криз при хроническом миелобластном лейкозе — дозу для взрослых при в/в введении устанавливают из расчета 12 мг на 1 м2 поверхности тела, вводят в/в (в течение 10–15 мин) ежедневно в течение 3 дней в сочетании с цитарабином. При развитии тяжелых мукозитов дозу для следующего курса снижают на 25%. Возможна другая схема применения — в виде монотерапии или в сочетании с другими средствами. В этих случаях дозу устанавливают из расчета 8 мг на 1 м2 поверхности тела, идарубицин вводят в/в в течение 5 дней. Детям вводят 10–12 мг/м2 (в течение 10–30 мин) 1 раз в сутки в течение 3 дней, повторяют каждые 3 нед.

При остром лимфобластном лейкозе дозу для взрослых устанавливают из расчета 12 мг на 1 м2 поверхности тела, вводят в/в ежедневно в течение 3 дней. Детям назначают в качестве монотерапии — 24 мг/м2 в виде продолжительной (в течение 48 ч) инфузии или болюсно в дозе 5 мг/м2 в сутки в течение 6 дней в комбинации с цитарабином.

При неходжкинской лимфоме взрослым назначают в первый день в дозе 12 мг/м2 в комбинации с этопозидом, цитарабином или этопозидом, ифосфамидом и цитарабином.

При метастазирующем раке молочной железы назначают внутрь в дозе 35 мг/м2 однократно в 1-й день и циклофосфамид внутрь каждые 3 нед. Другой режим предусматривает назначение идарубицина внутрь в дозе 45 мг/м2 в 1-й день в комбинации с циклофосфамидом или в дозе 15 мг/м2 в сутки внутрь в 1–3-й дни в качестве монотерапии.

Все приведенные схемы следует использовать с учетом гематологического статуса больного, а также доз других цитостатических средств, применяемых при комбинированной терапии.

Противопоказания

Выраженные нарушения функции печени и/или почек, инфекции неустановленной этиологии, период беременности и кормления грудью.

Побочные эффекты

Гранулоцитопения (вплоть до агранулоцитоза), тромбоцитопения, анемия; сердечная недостаточность, аритмия, кардиопатия; тошнота, рвота, эзофагит, стоматит, диарея, повышение уровня билирубина и активности печеночных ферментов в плазме крови; аллергические и иммунопатологические реакции — повышение температуры тела, озноб, кожная сыпь; развитие тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваний; местные реакции — тромбоз и перивенозное кровоизлияние, которые могут вызвать развитие тяжелых форм целлюлита или некроза мягких тканей; возможно склерозирование вен в случае инъекции в небольшие вены или повторных инъекций в одну и ту же вену; алопеция.

Особые указания

Идарубицин должен вводить только врач, имеющий опыт проведения химиотерапии опухолевых заболеваний. При остром лимфобластном лейкозе идарубицин не является средством выбора.

Не следует назначать пациентам, в анамнезе которых — миелодепрессия, обусловленная проведением лекарственной или лучевой терапии, если риск развития побочных явлений превышает предполагаемый эффект.

Назначение идарубицина пациентам с сердечной недостаточностью либо имеющим в анамнезе указания на ранее проводимую терапию антрациклинами в высоких суммарных дозах или другими кардиотоксичными средствами возможно только в том случае, если риск развития побочных явлений не превышает предполагаемый эффект. До начала лечения и в процессе терапии необходим тщательный контроль лабораторных показателей функции печени и почек, состава периферической крови, ЭКГ и эхоКГ (с определением функции левого желудочка). Появление на ЭКГ стойкого снижения вольтажа комплекса QRS — признак развития токсической кардиопатии.

При назначении пациентам в возрасте старше 55 лет следует соблюдать особую осторожность.

Возможно развитие гиперурикемии, при появлении которой необходимо назначить соответствующее лечение.

Экстравазация р-ра идарубицина может вызвать тяжелый местный некроз.

При работе с идарубицином персонал должен соблюдать повышенные меры предосторожности.

В экспериментальных исследованиях выявлено тератогенное, мутагенное и эмбриотоксическое действие идарубицина.

Взаимодействия

Идарубицин обладает выраженной миелотоксичностью, поэтому возможно аддитивное миелодепрессивное действие при его использовании в схемах комбинированной химиотерапии. Следует избегать контакта р-ра идарубицина с любыми щелочными р-рами, поскольку это может привести к разрушению идарубицина. Р-р идарубицина нельзя смешивать с гепарином из-за возможного образования осадка.

Передозировка

Можно предположить, что применение идарубицина в очень высоких дозах приведет к развитию острого кардиотоксического эффекта в первые 24 ч и тяжелой миелосупрессии в течение 1–2 нед после передозировки. В этот период необходим тщательный контроль за состоянием пациента, при необходимости — гемотрансфузии, симптоматическая терапия. Развитие отсроченной сердечной недостаточности отмечали в течение нескольких месяцев после передозировки антрациклинов. Необходимо вести тщательное наблюдение за больными и при появлении признаков сердечной недостаточности начать соответствующее лечение. Гемодиализ малоэффективен.