Иматиниб

Фармакологические свойства

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы (Bcr-Abl тирозинкиназы) — аномального фермента, продуцируемого филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе. Ингибирует пролиферацию Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток, индуцирует их апоптоз. Не обладает селективностью; in vitro ингибирует также рецепторы тирозинкиназы тромбоцитарного фактора роста и фактора стволовых клеток.

После приема внутрь хорошо абсорбируется, биодоступность — 98%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–4 ч после приема. С белками плазмы крови (преимущественно с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином) связывается около 95% иматиниба. В дозовом интервале 25–1000 мг AUC увеличивается пропорционально повышению дозы. Метаболизируется в печени при участии фермента CYP 3A4 системы цитохрома Р450 с образованием основного активного метаболита — N-деметилированного производного пиперазина (его AUC составляет 15% AUC иматиниба). Другие ферменты цитохрома Р450 (CYP 1A2, CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 2C19) принимают незначительное участие в метаболизме иматиниба. Выводится в течение 7 дней преимущественно в виде метаболитов: 68% — с калом, 13% — с мочой; в неизмененном виде — около 25% (5% — с мочой, 20% — с калом). Клиренс у пациентов в возрасте до 50 лет и массой тела 50 кг — 8 л/ч, у пациентов старше 50 лет и с массой тела 100 кг — 14 л/ч. Вариабельность клиренса (40%) не является основанием для коррекции дозы, но требует контроля за пациентами во избежание интоксикации. Проникает в грудное молоко в значительных количествах.

Показания

Хронический миелолейкоз (в фазе обострения, включая бластный криз, и в стадии ремиссии при резистентности к лечению интерфероном альфа).

Применение

Внутрь, во время еды, запивая полным стаканом воды, однократно, рекомендуемая поддерживающая суточная доза в фазе ремиссии — 400 мг, в фазе обострения и при бластном кризе — 600 мг. При прогрессировании заболевания, недостаточном гематологическом эффекте в течение 3 мес терапии и отсутствии побочных эффектов возможно повышение дозы: в фазе ремиссии — до 600 мг/сут, в фазе обострения и при бластном кризе — до 800 мг/сут (по 400 мг 2 раза в сутки). Лечение — длительное, с целью достижения и поддержания клинической и гематологической ремиссии. При нарушении функции печени (повышении концентрации билирубина в сыворотке крови в 3 раза по сравнению с исходным значением, активности печеночных трансаминаз — в 5 раз) лечение прекращают, до снижения разницы до 1,5 и 2,5 соответственно. В этом случае лечение возобновляют, снижая дозы с 400 до 300 мг и с 600 до 400 мг. В случае появления нейтропении и тромбоцитопении тактика лечения зависит от стадии заболевания. На стадии ремиссии при уменьшении количества нейтрофильных гранулоцитов до 1000 в 1 мкл, тромбоцитов — до 50 000 в 1 мкл лечение прекращают до нормализации показателей (нейтрофильных гранулоцитов — не менее 1500 в 1 мкл, тромбоцитов — не менее 75 000 в 1 мкл); затем лечение возобновляют в прежнем режиме (400 мг/ сут); если вновь происходит снижение показателей ниже границы допустимых значений, лечение возобновляют после перерыва (необходимого для восстановления показателей крови) в сниженной дозе — 300 мг/сут. При бластном кризе и в фазе обострения (режим дозирования — 600 мг/ сут) в случае уменьшения количества нейтрофильных гранулоцитов менее 500 в 1 мкл, тромбоцитов — менее 10 000 в 1 мкл лечение прекращают; для дифференцирования причины, вызвавшей цитопению, проводят биопсию костного мозга; если цитопения не обусловлена лейкозом, дозу иматиниба снижают до 400 мг; если цитопения сохраняется в течение последующих 2 нед, дозу снижают до 300 мг; если цитопения продолжается до 4 нед, лечение прекращают до восстановления показателей крови (количество нейтрофильных гранулоцитов — не менее 1000 в 1 мкл, тромбоцитов — не менее 20 000 в 1 мкл), а затем возобновляют в сниженной дозе — 300 мг/сут.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к иматинибу, период беременности и кормления грудью, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Побочные эффекты

Тошнота, рвота, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, концентрации билирубина в сыворотке крови); нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения; задержка жидкости в организме, увеличение массы тела, периферические отеки, плевральный и/или перикардиальный выпот, асцит, отек легких, отеки периорбитальной области, нарушение функции почек; хроническая сердечная недостаточность; мышечный спазм.

Особые указания

С осторожностью назначают при печеночной недостаточности, хронической сердечной недостаточности.

Иматиниб оказывает тератогенное действие, поэтому женщины репродуктивного возраста во время его приема должны пользоваться эффективными методами контрацепции. Вызывает задержку жидкости в организме, поэтому пациентам необходимо регулярно контролировать массу тела. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) вероятность развития отеков повышается и возрастает риск развития плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене иматиниба. Может вызывать раздражение слизистой оболочки пищеварительного тракта, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды. Во время терапии необходимо контролировать состав периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 раз в 2 нед в течение второго месяца и каждые 2–3 мес — в последующий период. Риск развития миелодепрессии повышается при бластном кризе и в фазе обострения хронического лейкоза. Средняя продолжительность нейтропении — 2–3 нед, тромбоцитопении — 3–4 нед. Обычно снижение дозы или временное прекращение лечения уменьшает выраженность изменений со стороны клеточного состава крови, лишь в редких случаях требуется отмена лечения. Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения и ежемесячно при наличии клинических признаков следует контролировать состояние печени (уровень активности печеночных трансаминаз, ЩФ, содержание билирубина в крови). При печеночной недостаточности показан тщательный мониторинг концентрации иматиниба в плазме крови во избежание интоксикации. Следует иметь в виду, что при длительной терапии потенциально существует риск возникновения гепато- и нефротоксичности, а также развития оппортунистических инфекций.

Взаимодействия

Ингибиторы фермента CYP 3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин и др.) повышают концентрацию иматиниба в плазме крови. Иматиниб повышает концентрацию субстратов ферментов CYP 3A4 (симвастатина, циклоспорина, пимозида и др.), CYP 2C9 (варфарина и др.), CYP 2D6, CYP 3A4/5, а также препаратов, метаболизирующихся при участии фермента CYP 3A4 (в том числе триазоло-бензодиазепинов, блокаторов кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы). Индукторы фермента CYP 3A4 (фенитоин, дексаметазон, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал и др.) снижают концентрацию иматиниба в сыворотке крови.