Итраконазол-ратиофарм

Фармакологические свойства

Итраконазол — синтетическое противогрибковое средство группы производных триазола. Обладает широким спектром действия, механизм которого обусловлен нарушением синтеза эргостерола — важного компонента клеточной мембраны грибов, которая оказывает влияние на ланостериндеметилазу — фермент, зависимый от цитохрома Р450. Активный в отношении дерматофитов (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), дрожжевых грибов, в т.ч. Candida spp. (включая C. albicans, C. glabrata, C. krusei), плесневых грибов (Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis) и некоторых других микроорганизмов.

Максимальная биодоступность итраконазола отмечается при применении сразу после еды. После одноразового применения максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3–4 ч.

При продолжительном применении стабильная концентрация итраконазола в плазме крови достигается через 1–2 нед от начала лечения и через 3–4 ч после применения последней дозы препарата составляет: 0,4 мкг/мл — при применении 100 мг итраконазола 1 раз в сутки; 1 мкг/мл — при применении 200 мг 1 раз в сутки, 2 мкг/мл — при применении 200 мг 2 раза в сутки. С белками плазмы крови связывается 99,8% активного вещества.

Итраконазол распределяется в различных тканях организма, причем концентрация в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке, скелетных мышцах в 2–3 раза превышает концентрацию в плазме крови. Концентрация итраконазола в тканях, которые содержат кератин, особенно в коже, в 4 раза превышает концентрацию в плазме крови. Терапевтическая концентрация итраконазола в коже сохраняется на протяжении 2–4 недель после прекращения 4-недельного курса лечения. Терапевтическая концентрация итраконазола в кератине ногтей достигается через 1 нед после начала лечения и сохраняется по крайней мере на протяжении 6 мес после завершения трехмесячного курса лечения. Итраконазол проникает также в сальные и потовые (в меньшем количестве) железы кожи.

Итраконазол метаболизируется в печени, преимущественно при участии CYP 3A4, с образованием большого количества производных, одно из которых (гидроксиитраконазол) оказывает противогрибковое действие почти такое же, как итраконазол.

Выведение из плазмы крови двухфазное. Конечный период полувыведения — 1–1,5 суток. 35% принятой дозы выводится с мочой в виде метаболитов на протяжении 1 нед (из них в неизменном виде выводится менее 0,03%). С калом в неизменном виде — 3–18% принятой дозы.

У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью, а также у некоторых пациентов с иммуносупрессией (СПИД, нейтропения, трансплантация органов) биодоступность итраконазола может снижаться.

Показания

Микозы, вызванные чувствительными к препарату возбудителями, в том числе:

• гинекологические заболевания: вульвовагинальный кандидоз, хронический рецидивирующий грибковый вульвовагинит;

• дерматологические заболевания: отрубевидный лишай, дерматомикоз;

• офтальмологические заболевания: грибковый кератит;

• оральный кандидоз;

• онихомикоз, вызванный дерматофитами, дрожжевыми и плесневыми грибами;

• системные микозы: системный аспергиллез, кандидоз, криптококкоз (в том числе криптококковый менингит), гистоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиоидоз, тропические микозы и другие редко встречающиеся системные микозы.

Применение

итраконазол следует применять внутрь, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды, желательно после еды.

Рекомендованные дозы препарата, в зависимости от показаний, представлены в таблице 1.

Таблица 1


Показания к применению Доза и продолжительность применения
Вульвовагинальный кандидоз по 200 мг 2 раза в сутки на протяжении 1 суток или по 200 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 суток
Хронический рецидивирующий грибковый вульвовагинит по 100 мг 2 раза в сутки на протяжении 6–7 суток; потом на протяжении 3–6 менструальных циклов по 100 мг в первый день цикла
Дерматомикозы по 200 мг 1 раз в сутки на протяжении 7 суток или по 100 мг 1 раз в сутки на протяжении 15 суток
Отрубевидный лишай по 200 мг 1 раз в сутки на протяжении 7 суток
Поражение участков со значительной степенью кератинизации (например эпидермофития кистей рук и стоп) требует дополнительного лечения дозами по 200 мг на протяжении 7 суток или дозами по 100 мг в сутки на протяжении 30 суток
Грибковый кератит по 200 мг 1 раз в сутки на протяжении 21 суток
Оральный кандидоз по 100 мг 1 раз в сутки на протяжении 15 суток

Биодоступность итраконазола при пероральном применении может быть снижена у пациентов с недостаточностью иммунной системы (СПИД, нейтропения, трансплантация органов). В таких случаях может понадобиться удвоение дозы.

При лечении онихомикозов можно проводить непрерывное лечение или пульс-терапию. При непрерывном лечении назначают по 200 мг итраконазола в сутки на протяжении 3 мес. Один курс пульс-терапии: препарат назначают в дозе 200 мг 2 раза в сутки на протяжении 7 суток. При поражении ногтей только на руках проводят 2 курса лечения: 1 неделя применения препарата, 3 недели перерыв между курсами. При поражении ногтей на ногах (независимо от того, поражены ли ногти на руках) проводят 3 курса лечения: 1 нед применения препарата, 3 нед перерыв между курсами. Клинические результаты будут проявляться после завершения лечения по мере отрастания ногтей. Схема пульс-терапии представлена в таблице 2.

Таблица 2


Локализация онихомикозов Недели
1-я 2-я, 3-я, 4-я 5-я 6-я, 7-я, 8-я 9-я
Поражение ногтевых пластинок на ногах, как с поражением на руках, так и без него 1-й курс Недели, свободные от применения итраконазола 2-й курс Недели, свободные от применения итраконазола 3-й курс
Поражение ногтевых пластинок только на руках 1-й курс Недели, свободные от применения итраконазола 2-й курс

Выведение итраконазола из ткани кожи или ногтей происходит медленнее, чем из плазмы крови. Оптимально клинические и микологические эффекты достигаются через 2–4 недели после прекращения курса лечения инфекции кожи и через 6–9 месяцев после прекращения лечения инфекции ногтевых пластинок.

Режим дозирования итраконазола при системных микозах представлен в таблице 3.

Таблица 3


Показания к применению Дозирование Средняя продолжительность лечения Примечания
Аспергиллезы по 200 мг 1 раз в сутки 2–5 месяцев Повышение дозы до 200 мг 2 раза в сутки в случае инвазивного или диссеминированного заболевания
Кандидозы по 100–200 мг 1 раз в сутки от 3 недель до 7 месяцев  
Криптококкоз (без признаков менингита) по 200 мг 1 раз в сутки от 2 месяцев до 1 года Поддерживающее лечение (случаи менингита) — 200 мг 1 раз в сутки
Криптококковый менингит по 200 мг 2 раза в сутки    
Гистоплазмозы по 200 мг 1–2 раза в сутки 8 месяцев
Споротрихозы по 100 мг 1 раз в сутки 3 месяца
Паракокцидиоидомикозы по 100 мг 1 раз в сутки 6 месяцев -
Хромомикозы по 100–200 мг 1 раз в сутки 6 месяцев __
Бластомикозы от 100 мг 1 раз в сутки до 200 мг 2 раза в сутки 6 месяцев

Противопоказания

Повышенная чувствительность к итраконазолу или другим компонентам препарата; I триместр беременности, период кормления грудью. Одновременный пероральный прием терфенадина, астемизола, мизоластина, цизаприда, триазолама, мидазолама, дофетилида, хинидина, пимозида, симвастатина и ловастатина. Детский возраст.

Побочные эффекты

Наиболее распространенными являются реакции со стороны ЖКТ: диспепсия, тошнота, боль в животе, запор.

Также могут возникать: головная боль, обратимое повышение активности печеночных ферментов, гепатит, расстройство менструального цикла, головокружение, аллергические реакции (зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса — Джонсона), периферическая нейропатия, аллопеция, гипокалиемия, застойная сердечная недостаточность, отек легких. Очень редко —тяжелая гепатотоксичность, включая единичные случаи острой и фатальной печеночной недостаточности.

Особые указания

итраконазол проявляет отрицательный инотропный эффект. Сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанной с применением итраконазола. Препарат не следует применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью или с наличием этого заболевания в анамнезе, за исключением случаев, когда возможная польза от препарата превышает потенциальный риск. Следует принимать во внимание такие факторы: серьезность показаний, режим дозирования, наличие сердечных заболеваний (ИБС, поражение клапанов сердца), заболеваний легких (обструктивные поражения легких), почечную недостаточность, другие заболевания, которые сопровождаются отеками. Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах застойной сердечной недостаточности, при появлении которых в период лечения применение итраконазола следует прекратить.

При применении итраконазола очень редко возникают случаи тяжелой гепатотоксичности, включая, острую и фатальную печеночную недостаточность, наблюдавшаяся у пациентов, которые ранее имели заболевание печени, лечились в связи с системными заболеваниями и/или применяли гепатотоксичные препараты. У некоторых пациентов не было явных факторов риска со стороны печени. Случаи гепатотоксичности наблюдались на протяжении первого месяца лечения, в том числе и первых недель.

Желательно проводить мониторинг функции печени у пациентов, которые применяют итраконазол. При появлении признаков или симптомов гепатита, таких как анорексия, тошнота, рвота, усталость, абдоминальная боль, окраска мочи в темно-желтый цвет, необходимо срочно прекратить лечение и провести исследование функции печени. Пациентам с повышенной активностью печеночных ферментов, тяжелыми заболеваниями печени или тем, у которых имели место случаи гепатотоксичности при применении других препаратов, лечение рекомендуется не начинать, за исключением тех случаев, когда ожидаемый результат превышает риск нарушений со стороны печени. В таких случаях необходим мониторинг печеночных ферментов. У пациентов с циррозом печени или нарушениями функции почек, биодоступность препарата может снижаться, поэтому может быть целесообразным коррекция дозы.

Женщинам детородного возраста в период лечения препаратом и после его завершения до наступления первой менструации рекомендуется применять эффективные контрацептивные средства.

Недостаточно клинических данных, чтобы рекомендовать препарат для широкого применения в педиатрической практике, поэтому Итраконазол-ратиофарм не назначают детям.

Применение препарата в период беременности возможно только при системных микозах, если ожидаемый эффект от терапии превышает потенциальный риск для плода. Во время лечения итраконазолом следует прекратить кормление грудью.

Пациентам со сниженной кислотностью желудочного сока или с ахлоргидрией (например, больным СПИДом, или тем, кто применяет блокаторы Н2 -рецепторов или ингибиторы протонной помпы) рекомендуется применять капсулы Итраконазол-ратиофарм с колой. Антацидные препараты, такие как алюминия гидроксид, принимают не ранее чем через 2 ч после применение итраконазола. Препарат нельзя запивать грейпфрутовым соком.

При возникновении нейропатии, вызванной применением итраконазола, лечение следует прекратить. Необходимо осторожно назначать препарат пациентам, которые имеют повышенную чувствительность к другим препаратам азоловой группы.

Указанное лекарственное средство содержит красители желтый закат FCF, понсо 4R (пунцовый 4R), которые могут служить причиной реакций аллергического типа, включая БА.

Аллергия чаще всего возникает у больных с повышенной чувствительность к ацетилсалициловой кислоте.

Специальные исследования относительно способности управлять транспортными средствами и/или обслуживать механизмы во время применения итраконазола не проводились. Тем не менее, учитывая фармакодинамический профиль и побочные реакции, итраконазол не оказывает или оказывает незначительное влияние на эти способности. Но если возникают нарушения остроты зрения или усталость, головокружение или другие нарушения со стороны ЦНС, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и от обслуживания механизмов.

Несовместимость. Препарат нельзя запивать грейпфрутовым соком.

Взаимодействия

Лекарственные средства, которые влияют на метаболизм итраконазола. Одновременное применение препаратов, которые являются потенциальными индукторами ферментных систем печени (рифампицин, рифабутин и фенитоин) не рекомендуется, поскольку они существенным образом снижают биодоступность итраконазола, что приводит к значительному снижению эффективности препарата. Исследование взаимодействия итраконазола с другими индукторами ферментов, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид не проводились, но подобное взаимодействие возможно. Поскольку итраконазол в основном расщепляется ферментом CYP 3A4, потенциальные ингибиторы этого фермента могут повышать биодоступность итраконазола, например, такие препараты, как ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин.

Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных средств. Итраконазол может угнетатать метаболизм лекарственных средств, которые расщепляются ферментами группы цитохрома 3А, усиливая или пролонгируя их действие, включая побочные реакции. После прекращения лечения уровни итраконазола в плазме крови постепенно снижаются в зависимости от доз и продолжительности лечения, которое следует учитывать при оценке ингибирующего эффекта итраконазола на метаболизм препаратов, которые назначаются одновременно.

Препараты, которые нельзя назначать во время лечения итраконазолом: терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, триазолам, пероральный мидазолам, дофетилид, хинидин, пимозид, препараты, которые расщепляются ферментами CYP 3A4 — ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, такие как симвастатин и ловастатин.

Блокаторы кальциевых каналов могут вызывать отрицательный инотропный эффект, который может усиливать подобный эффект итраконазола. Итраконазол может уменьшать метаболизм блокаторов кальциевых каналов, поэтому при одновременном назначении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов необходимо придерживаться осторожности.

Лекарственные средства, при назначении которых необходим контроль их концентрации в плазме крови, действий и побочных эффектов. При одновременном назначении с итраконазолом при необходимости следует снижать дозу пероральных антикоагулянтов, ингибиторов ВИЧ-протеазы (ритонавир, индинавир, саквинавир), некоторых противоопухолевых препаратов (таких как алкалоиды барвинка розового (Vinca), бусульфан, доцетаксел и триметрексат), блокаторов кальциевых каналов, которые расщепляются ферментом CYP 3A4 (дигидропиридиновые производные, верапамил), некоторых иммуносупрессивных средств (циклоспорин, такролимус, сиролимус), других препаратов (дигоксин, карбамазепин, буспирон, альфентанил, алпразолам, бротизолам, мидазолам, рифабутин, метилпреднизолон, эбастин).

Взаимодействие итраконазола с флувастатином и зидовудином не выявлено. Не наблюдалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона.

Отсутствует взаимодействие при связывании с белками плазмы крови между итраконазолом и препаратами имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид, сульфамеразин. Антацидные препараты, такие как алюминия гидроксид, применяются не ранее чем через 2 ч после применения итраконазола.

Передозировка

Сообщений о случаях передозировки не было.

Лечение

Поддерживающая терапия. На протяжении первого часа после перорального применения препарата нужно промыть желудок, можно назначить активированный уголь. Гемодиализ не эффективен. Специфического антидота нет.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре до 25 °С.