Кальциумфолинат ' эбеве'

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Фолиновая кислота (5-формилтетрагидрофолиевая кислота) является активной формой фолиевой кислоты, необходимой для жизнедеятельности человеческого организма. Она принимает участие в различных метаболических процессах, в частности в синтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов и метаболизме аминокислот.

Метотрексат конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу и таким образом предотвращает образование восстановленных фолатов в клетках. Вследствие этого угнетается синтез ДНК, РНК и протеинов. Фолиновая кислота, которая высвобождается из фолината кальция, быстро трансформируется в активную 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту. В отличие от фолиевой кислоты фолиновая кислота не требует восстановления с помощью дигидрофолатредуктазы, поэтому блокаторы дигидрофолатредуктазы (метотрексат) не влияют на ее действие. На этом базируется защитное действие кальция фолината.

Эффективность цитотоксического действия метотрексата в первую очередь зависит от скорости деления клеток. Наиболее активно действует на опухоли, а также на другие быстро пролиферирующие ткани (кожу и слизистые оболочки, костный мозг, половые железы). С помощью кальция фолината (синонимы — 5-формилтетрагидрофолиевая кислота, фолиновая кислота, цитроворум фактор) можно защитить эти жизненно важные ткани и органы от токсического действия метотрексата.

Фармакокинетика

Кальция фолинат метаболизируется преимущественно в печени и слизистой оболочке кишечника. Основным метаболитом кальция фолината является 5-метилтетрагидрофолиевая кислота. После в/в и в/м введения препарата период полувыведения активных метаболитов составляет приблизительно 6 ч. При пероральном приеме биодоступность кальция фолината уменьшается при повышении дозы вследствие явления насыщения абсорбции фолатов.

80–90% введенной дозы кальция фолината экскретируется с мочой (в виде неактивных метаболитов 5- и 10-формилтетрагидрофолатов), а 5–8% — с калом.

Показания

кальция фолинат используется как защитное средство от токсических эффектов при терапии средними и высокими дозами метотрексата. Кальция фолинат применяется в комбинации с флуороурацилом при лечении метастазирующего колоректального рака.

Применение

кальция фолинат вводится парентерально, в/м или путем в/в инъекций и инфузий. Кальция фолинат нельзя вводить интратекально.

Как защитное средство от токсичных эффектов при терапии метотрексатом кальция фолинат назначается парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими расстройствами со стороны ЖКТ (при рвоте, диарее, неполной непроходимости кишечника), когда абсорбция препарата в кишечнике не гарантирована. Дозы 50 мг следует вводить только парентерально.

Р-р для инфузий готовится непосредственно перед использованием путем разведения р-ра для инъекций Кальциумфолината «Эбеве» 0,9% р-ром хлорида натрия или 5% р-ром глюкозы. В случае разведения 5% р-ром глюкозы концентрация р-ра для инфузий не должна быть ≤0,2 мг/мл (0,02% масса/объем).

Поскольку Кальциумфолинат «Эбеве» содержит кальций в высокой концентрации, скорость в/в введения препарата не должна превышать 160 мг/мин.

Дозирование.

Защитное применение кальция фолината

Дозы и схемы лечения кальция фолинатом зависят от доз и схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, поэтому за соответствующей информацией целесообразно обратиться к соответствующему протоколу лечения метотрексатом.

Приведенные ниже рекомендации могут служить ориентиром для определения доз и схемы защитного применения кальция фолината.

При лечении средними и высокими дозами метотрексата защита кальция фолинатом необходима, когда дозы метотрексата превышают 500 мг/м2 п оверхности тела и желательна, когда доза метотрексата составляет 100–500 мг/м2 п оверхности тела.

Поскольку переносимость антагонистов фолиевой кислоты зависит от различных факторов, не могут быть сформулированы четкие рекомендации по корреляции между дозами метотрексата и кальция фолината.

Дозы и продолжительность терапии кальция фолинатом должны определяться в первую очередь с учетом доз и схемы лечения метотрексатом, а также наличия токсических эффектов. Обычно первая доза кальция фолината составляет 15 мг (6–12 мг/м2 п оверхности тела) и вводится через 12–24 ч (не позднее чем через 24 ч) от начала вливания метотрексата. Такие же дозы вводятся каждые 6 ч на протяжении 72 ч. После нескольких парентеральних введений можно перейти к пероральному приему препарата в форме капсул.

Через 48 ч от начала введения метотрексата проводится измерение остаточной концентрации метотрексата в крови. Если она составляет 0,5 мкмоль/л, кальция фолинат вводится еще на протяжении 48 ч каждые 6 ч в таких дозах:

• при концентрации метотрексата ≥0,5 мкмоль/л — в дозе 15 мг/м2 п оверхности тела;

• при концентрации метотрексата ≥1,0 мкмоль/л — в дозе 100 мг/м2 п оверхности тела;

• при концентрации метотрексата ≥2,0 мкмоль/л — в дозе 200 мг/м2 п оверхности тела.

Лечение

Существуют разные схемы комбинированной терапии флуороурацилом и кальция фолинатом колоректального рака. В частности, применяются следующие схемы лечения взрослых.

Схема лечения флуороурацилом и кальция фолинатом в высоких дозах. Кальция фолинат в дозе 200 мг/м2 п оверхности тела вводится путем медленной в/в инъекции на протяжении по меньшей мере 3 мин. После этого вводится флуороурацил в дозе 370 мг/м2 п оверхности тела путем в/в инъекции.

Схема лечения флуороурацилом и кальция фолинатом в низких дозах. Кальция фолинат в дозе 20 мг/м2 п оверхности тела вводится путем в/в инъекции. После этого путем в/в инъекции вводится флуороурацил в дозе 425 мг/м2 п оверхности тела. Флуороурацил и кальция фолинат следует вводить отдельно, поскольку при их смешивании может образовываться осадок. Лечение проводится ежедневно на протяжении 5 дней. Этот 5-дневный курс лечения можно повторить 2 раза с интервалом 4 нед (28 дней), а потом повторять каждые 4–5 нед (28–35 дней) при условии полного исчезновения симптомов токсического действия после предыдущего курса лечения. Во время последующих курсов терапии дозы флуороурацила следует корригировать в зависимости от переносимости предыдущего курса лечения (рекомендации относительно коррекции доз флуороурацила в случае развития токсических эффектов можно найти в инструкции по медицинскому применению флуороурацила).

Инструкции для медицинского персонала

Разрешается лишь одноразовый отбор препарата из ампул и флаконов. Можно использовать лишь прозрачный р-р без механических включений. Неиспользованные р-ры кальция фолината и материалы, которые использовались при работе с препаратом, следует уничтожать согласно процедуре, определенной местными регуляторными органами.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к одному из компонентов препарата; пернициозная анемия, мегалобластные анемии (поскольку терапия кальция фолинатом обеспечивает лишь гематологическую ремиссию), другие анемии, обусловленные дефицитом витамина В12.

Побочные эффекты

Очень редко кальция фолинат вызывает развитие аллергических реакций. После в/в введения кальция у пациентов иногда отмечается лихорадка. Введение кальция фолината в высоких дозах в единичных случаях может вызывать желудочно-кишечные расстройства, бессонницу, возбуждение, депрессию.

Особые указания

Лечение метотрексатом и кальция фолинатом, а также флуороурацилом и кальция фолинатом должен проводить квалифицированный врач-онколог при наличии необходимых средств контроля.

В случае развития резистентности к метотрексату вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к кальция фолинату, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.

Следует избегать применения чрезмерных доз кальция фолината, поскольку это может приводить к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно при нейролейкозах, когда наблюдается накопление кальция фолината после нескольких курсов лечения.

Рекомендации по предотвращению токсических эффектов при терапии метотрексатом можно найти в инструкции по медицинскому применению метотрексата.

При мегалобластной анемии вследствие дефицита витамина В12 (пернициозной анемии) лечение фолиевой кислотой и кальция фолинатом может послужить причиной гематологической ремиссии при продолжении прогрессирования основного заболевания или неврологического расстройства.

Многие цитотоксические препараты вызывают развитие макроцитоза (в частности прямые и непрямые ингибиторы синтеза ДНК — гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Считается, что такой макроцитоз не требует лечения фолиевой кислотой.

Кальция фолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом (например от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах).

При комбинированном применении флуороурацила и кальция фолината токсическое действие флуороурацила усиливается и риск развития токсических эффектов возрастает. Особенно это касается пациентов пожилого возраста и ослабленных больных. Чаще всего наблюдаются такие побочные явления, как лейкопения, воспаление слизистых оболочек и диарея. Они могут быть дозолимитирующими. При применении флуороторурацила сочетанно с кальция фолинатом для лечения колоректального рака дозы флуороурацила в случае возникновения токсических эффектов следует снижать значительнее, чем при монотерапии флуороурацилом. При комбинированном лечении флуороурацилом и кальция фолинатом наблюдаются приблизительно такие же побочные эффекты, как и при монотерапии флуороурацилом, однако поражения ЖКТ отмечаются чаще, они могут быть тяжелыми и даже представлять угрозу для жизни. В случае развития тяжелых токсических эффектов комбинированную терапию флуороурацилом и кальция фолинатом следует прекратить.

Специальных исследований репродуктивной токсичности кальция фолината у животных не проводилось, однако косвенные данные, полученные во время других исследований, свидетельствуют об отсутствии у него отрицательного действия на плод. Адекватных хорошо контролируемых исследований у беременных также не проводили. Кальция фолинат можно применять в период беременности лишь при преобладании ожидаемого терапевтического преимущества для матери над потенциальным риском для плода.

Неизвестно, выводится ли кальция фолинат с грудным молоком. Кальция фолинат можно назначать в период кормления грудью лишь в случае крайней необходимости.

Маловероятно, что кальция фолинат может оказывать негативное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами.

Взаимодействия

При одновременном применении кальция фолината с антагонистами фолиевой кислоты (например с ко-тримоксазолом, пириметамином) эффективность антагонистов фолиевой кислоты может снижаться или полностью устраняться.

Кальция фолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, примидона и фенитоина, сукцинимидов) и повышать частоту эпилептических припадков (вследствие снижения концентрации антиконвульсантов в плазме крови).

При комбинированном применении кальция фолината и флуороурацила эффективность действия и токсичность последнего повышаются.

Р-ры кальция фолината нельзя смешивать с р-рами для инфузий, содержащими бикарбонаты в связи с их химической нестабильностью.

Передозировка

Передозировка кальция фолината вызывает снижение эффективности или полную нейтрализацию эффекта метотрексата.

Условия хранения

При температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке производителя в защищенном от света месте. Р-р для инфузий, приготовленный путем разведения р-ра для инъекций Кальциумфолинат «Эбеве» 0,9% р-ром хлорида натрия или 5% р-ром глюкозы, физически и химически стабилен на протяжении 24 ч в случае хранения при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения разбавленный р-р следует использовать немедленно. Если р-р для инфузий не используется сразу же, срок и условия его хранения должно контролировать ответственное лицо. С микробиологической точки зрения период хранения р-ра при температуре 2–8 °C обычно не должен превышать 24 ч.