Кампто

Фармакологические свойства

Антинеопластическое средство, полусинтетическое производное камптотецина — алкалоида растения камптотека остроконечная (Camptotheca acuminata), специфический ингибитор топоизомеразы I.

Иринотекан и его активный метаболит SN-38 связываются с комплексом топоизомераза I — ДНК и предупреждают религацию этих одноцепочечных последовательностей. Последние исследования свидетельствуют о том, что цитотоксичность иринотекана связана с повреждением двуцепочечной ДНК в процессе ее синтеза, когда фермент репликации взаимодействует с четвертичным комплексом, образованным топоизомеразой I, ДНК и иринотеканом или SN-38.

Иринотекан является водорастворимым предшественником липофильного метаболита SN-38. SN-38 образуется из иринотекана путем карбоксилэстераза-опосредованного карбонатного связывания между камптотецином и дипиперидиновой боковой цепью. Как ингибитор топоизомеразы I, выделенной из линий опухолей человека и грызунов, SN-38 приблизительно в 1000 раз активнее, чем иринотекан. Анализ цитотоксичности in vitro свидетельствует, что активность SN-38 по сравнению с иринотеканом варьирует от 2 до 2000. Однако значения показателя АUС для SN-38 составляют 2–8% таковых для иринотекана. И иринотикан, и SN-38 существуют в активной лактонной и неактивной гидроксильной анионной форме. Между этими формами существует рН-зависимое равновесие. При этом кислая рН ускоряет образование лактона, тогда как щелочная рН ускоряет образование гидроксильной анионной формы.

После в/в инфузии у человека концентрация иринотекана в плазме крови снижается мультиэкспоненционально, при этом среднее значение периода полувыведения составляет 6 ч. Среднее значение периода полувыведения SN-38 составляет 10 ч. Средние значения периода полувыведения лактонной и гидроксильной анионной формы иринотекана и SN-38 подобны таковым для иринотекана и SN-38 в целом, поскольку эти формы находятся в равновесии.

В диапазоне доз 50–350 мг/м2 A UC для иринотекана увеличивается линейно и дозозависимо; AUC для SN-38 увеличивается медленнее, чем повышается доза. Максимальная концентрация SN-38 достигается через 1 ч после окончания 90-минутной инфузии иринотекана.

Иринотекан умеренно связывается с белками плазмы крови (30–68%). SN-38 интенсивно связывается с белками плазмы крови (приблизительно 95%). Иринотекан и SN-38 преимущественно связываются с альбумином.

Метаболическая конверсия иринотекана в активный метаболит SN-38 опосредована ферментом карбоксилэстеразой и происходит в печени. В дальнейшем SN-38 образует глюкуронидный метаболит путем конъюгации. SN-38-глюкуронид имеет 1/501/100 ц итотоксической активности SN-38 при анализе на 2 линиях клеток in vitro. Распределение иринотекана у человека не полностью изучено. Экскреция иринотекана с мочой составляет 11–20%, SN-38 ≤1%, SN-38-глюкуронида — 3%. Кумулятивная экскреция иринотекана и его метаболитов (SN-38 и SN-38-глюкуронида) с желчью и мочой на протяжении 48 ч после введения иринотекана колеблется от 25% (100 мг/м2) до 50% (300 мг/м2).

В исследованиях не выявили различий фармакокинетики иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида у лиц пожилого возраста и лиц в возрасте до 65 лет. Конечный период полувыведения иринотекана у лиц в возрасте до 65 лет составлял 5,5 ч, а у лиц в возрасте старше 65 лет — 6 ч. AUC0–24 д ля SN-38 у пациентов в возрасте старше 65 лет была на 11% выше, чем у пациентов младшего возраста. Это различие не было статистически достоверным. Фармакокинетика иринотекана не зависит от пола.

Клиренс иринотекана снижается у пациентов с нарушением функции печени, при этом концентрация SN-38 повышается. Выраженность этого эффекта зависит от степени нарушения функции печени, определенной путем оценки концентрации общего билирубина и активности трансаминаз в сыворотке крови.

Показания

Монотерапия или комбинированная терапия у пациентов:

• с метастазирующим раком толстого кишечника или прямой кишки, который рецидивировал или прогрессировал после терапии с применением флуороурацила;

• с ранее нелеченным метастазирующим раком толстого кишечника или прямой кишки;

• с немелкоклеточной формой рака легкого;

• с мелкоклеточной формой рака легкого;

• с раком шейки матки;

• с раком яичника;

• с иноперабельным или рецидивирующим раком желудка;

• с раком пищевода.

Иринотекан в комбинации с цетукимабом показан для лечения пациентов с рецептором эпидермального фактора роста (РЭФР), который экспрессируется при метастазирующем колоректальном раке после неэффективной цитотоксической терапии иринотеканом.

Иринотекан в комбинации с 5–фторурацилом, фолиновой кислотой и бевацизумабом показан в качестве первой линии лечения пациентов с метастатической карциномой ободочной и прямой кишки.

Иринотекан предназначен для монотерапии пациентов:

• с иноперабельным или рецидивирующим раком молочной железы;

• с плоскоклеточным раком кожи;

• со злокачественной меланомой;

• со злокачественной лимфомой;

• с раком поджелудочной железы;

• с глиомой.

Применение

иринотекан вводят в виде р-ра для в/в инфузий на протяжении 30–90 мин. Кампто перед инфузией растворяют в 5% р-ре декстрозы для инъекций (желательно) или 0,9% изотоническом р-ре натрия хлорида для инъекций для достижения конечной концентрации 0,12–2,8 мг/мл.

Режим дозирования при монотерапии

Режим дозирования при монотерапии детально изучали в терапии пациентов с метастазирующим колоректальным раком. Эти режимы дозирования можно использовать и для лечения пациентов с другими указанными формами рака.

Начальная доза. Режим еженедельного дозирования

Рекомендуемая начальная доза для монотерапии Кампто составляет 125 мг/м2. Более низкая начальная доза (например 100 мг/м2) может быть рекомендована в таких случаях: пациентам в возрасте 65 лет и старше, предшествующая экстенсивная лучевая терапия, статус тяжести 2, повышенный уровень билирубина в крови, рак желудка. Лечение следует проводить путем повторяемых 6-недельных циклов, включающих еженедельное лечение на протяжении 4 нед с дальнейшим перерывом (2 нед).

Режим дозирования 1 раз в 2 нед

Обычная рекомендуемая начальная доза Кампто составляет 250 мг/м2 к аждые 2 нед путем в/в инфузии. Более низкая начальная доза (например 200 мг/м2) может быть рекомендована в таких случаях: пациентам в возрасте 65 лет и старше, предшествующая экстенсивная лучевая терапия, статус тяжести 2, повышенный уровень билирубина в крови, рак желудка.

Режим дозирования 1 раз в 3 нед

Обычная рекомендуемая начальная доза Кампто для режима дозирования 1 раз в 3 нед составляет 350 мг/м2. Более низкая начальная доза (например 300 мг/м2) может быть рекомендована в таких случаях: пациентам в возрасте 65 лет и старше, предшествующая экстенсивная лучевая терапия, статус тяжести 2, повышенный уровень билирубина в крови, рак желудка.

Пациенты с нарушенной функцией печени. Еженедельный режим терапии

Пациентам с нарушением функции печени рекомендуются такие начальные дозы: при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы, при активности АлАТ/АсАТ в сыворотке крови в 5 раз выше верхней границы нормы начальная доза составляет 60 мг/м2;

при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 3,1–5 раз выше верхней границы нормы, при активности АлАТ/АсАТ в сыворотке крови в 5 раз выше верхней границы нормы начальная доза составляет 50 мг/м2;

при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5 раза выше верхней границы нормы, при концентрации АлАТ/АсАТ в сыворотке крови в 5,1–20 раз выше верхней границы нормы начальная доза составляет 60 мг/м2;

при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5–5 раз выше верхней границы нормы, концентрации АлАТ/АсАТ в сыворотке крови в 5,1–20 раз выше верхней границы нормы начальная доза составляет 40 мг/м2.

Начальные дозы для пациентов с нарушением функции печени. Режим монотерапии каждые 3 нед

При концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы начальная доза составляет 200 мг/м2;

при концентрации общего билирубина в сыворотке крови более чем в 3 раза выше верхней границы нормы применение препарата не рекомендуется (безопасность и фармакокинетика иринотекана при применении каждые 3 нед не определены для пациентов, у которых уровень билирубина в крови более чем в 3 раза превышал верхнюю границу нормы, поэтому данный режим не может быть рекомендован для этих пациентов).

Пациенты с нарушенной функцией почек

Исследования в этой популяции не проводили, поэтому при лечении пациентов с нарушенной функцией почек начального уровня препарат следует применять с осторожностью. Иринотекан не рекомендуется назначать пациентам, находящимся на диализе.

Режимы комбинированной терапии

Начальная доза

Иринотекан в комбинации с флуороурацилом и кальция фолинатом

Кампто в комбинации с флуороурацилом и кальция фолинатом рекомендуют для лечения больных метастазирующим колоректальным раком.

Рекомендуемая начальная доза Кампто составляет 125 мг/м2, 500 мг/м2 ф луороурацила и 20 мг/м2 к альция фолината. Более низкие начальные дозы Кампто (например 100 мг/м2) и флуороурацила (например 400 мг/м2) могут быть рекомендованы в таких случаях: пациентам в возрасте 65 лет и старше, предшествующая экстенсивная лучевая терапия, статус тяжести 2, повышенный уровень билирубина в крови, рак желудка. Лечение следует назначать в виде повторяемых 6-недельных циклов, включающих еженедельное применение препарата на протяжении 4 нед с дальнейшим перерывом на 2 нед.

Иринотекан в комбинации с цисплатином

Иринотекан исследовали в комбинации с цисплатином для лечения пациентов с немелкоклеточным и мелкоклеточным раком легкого, рака шейки матки, рака желудка и рака пищевода. Этот режим можно применять в лечении пациентов с другими указанными формами рака, за исключением колоректального.

Рекомендуемая начальная доза составляет 65 мг/м2 и ринотекана и 30 мг/м2 цисплатина. Более низкая начальная доза Кампто (например 50 мг/м2) может быть рекомендована в таких случаях: пациентам в возрасте 65 лет и старше, предшествовавшая экстенсивная лучевая терапия, статус тяжести 2, повышенный уровень билирубина в крови, рак желудка. Лечение следует назначать в виде повторяемых 6-недельных циклов, включающих еженедельное применение препарата на протяжении 4 нед, с дальнейшим перерывом на 2 нед.

Иринотекан в комбинации с цетуксимабом

Способ применения и дозы комбинированного применения цетуксимаба соответствуют общей информации по этому препарату. Иринотекан применяется обычно в тех же дозах, что и в последних циклах предыдущего режима с его применением. Иринотекан не следует применять ранее чем через 1 ч после завершения инфузии цетуксимаба.

Иринотекан в комбинации с бевацизумабом.

Способ применения и дози бевацизумаба соответствуют общей информации о препарате бевацизумаб. Бевацизумаб рекомендуется применять в комбинации з иринотеканом (125 мг/м2)/болюс 5–фторурацил (500 мг/м2)/ фолинова кислота (20 мг/м2) 1 раз в нед в течении 4 нед каждые 6 нед.

Продолжительность лечения

Для режимов монотерапии и комбинированной терапии дополнительные циклы Кампто можно проводить неопределенный срок у пациентов, у которых достигается положительная реакция воздействия на опухоль, или у пациентов, у которых опухоль остается стабильной. Необходимо регулярно наблюдать пациентов для своевременного выявления признаков токсичности, а в случае возникновения токсических проявлений, не уменьшающихся при снижении дозы и проведении обычной поддерживающей терапии, лечение следует прекратить.

Рекомендации по коррекции дозы

Рекомендуемая коррекция дозы на протяжении цикла терапии в начале каждого следующего цикла лечения для режимов монотерапии описана в нижеприведенной таблице. Данные рекомендации основываются на токсических свойствах, выявленных при применении Кампто. Для коррекции в начале следующего цикла терапии дозу Кампто нужно снизить согласно начальной дозе предыдущего цикла.

Рекомендуемая коррекция дозы на протяжении цикла терапии и в начале каждого следующего цикла терапии для Кампто, флуороурацила и фолиновой кислоты описаны в нижеследующей таблице.

Рекомендуемая коррекция дозы для Кампто и цисплатина в начале, а также на протяжении каждого цикла терапии описаны в нижеследующих таблицах.

Для определения необходимой коррекции дозы цетуксимаба при его одновременном применении с иринотеканом следует руководствоваться полной информацией по применению цетуксимаба.

Любая коррекция дозы должна основываться на выявленной токсичности. Не следует начинать новый цикл терапии, пока уровень токсичности не достигнет уровня 2 или меньше. Необходимо прекратить лечение на 1–2 нед для устранения токсических проявлений химиотерапии. Если после 2-недельного перерыва побочные эффекты не устранены, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении применения Кампто.

Рекомендуемая коррекция дозы для режима монотерапии

Не следует начинать новый цикл терапии, пока количество гранулоцитов не восстановится до уровня ≥1500/мм3, а количество тромбоцитов — до ≥100 000/мм3 и полностью не прекратится диарея, связанная с предыдущим лечением. Следует прекратить лечение на 1–2 нед для устранения интоксикации, вызванной химиотерапией. Если пациент не выздоровел после 2-недельного перерыва, необходимо прекратить применение Кампто.

Уровень токсичности (по общим критериям токсичности Национального института рака (НИР) США) На протяжении цикла лечения (еженедельно)
Нет токсичности Поддерживать дозу на прежнем уровне
Нейтропения
1500–1999/мм3 Поддерживать дозу на прежнем уровне
1000–1499/мм3 Снизить дозу на 25 мг/м2
500–999/мм3 Пропустить прием, при восстановлении уровня до ≤2 стадии снизить дозу на 25 мг/м2
≤500/мм3 Пропустить прием, при восстановлении уровня до ≤2 стадии снизить дозу на 50 мг/м2
Лихорадка, сопровождающаяся нейтропенией (4-й уровень нейтропении и лихорадка ≥2 уровня) Пропустить прием, после коррекции состояния снизить дозу на 50 мг/м2
Другие симптомы гематологической токсичности Коррекция дозы при лейкопении, тромбоцитопении и анемии на протяжении цикла терапии и в начале следующего цикла также основывается на критериях токсичности и подобна рекомендациям при нейтропении
Диарея (частота испражнений)
На 2–3 раза/сут больше частоты до начала лечения Поддерживать уровень дозы
На 4–6 раз/сут больше частоты до начала лечения Снизить дозу на 25 мг/м2
На 7–9 раз/сут больше частоты до начала лечения Пропустить прием, при восстановлении уровня ≤2 снизить дозу на 25 мг/м2
На ≥10 раз/сут больше частоты до начала курса Пропустить прием, при восстановлении до уровня ≤2 снизить дозу на 50 мг/м2
Другие негематологические симптомы токсичности (за исключением алопеции, анорексии и астении)
1-й уровень Поддерживать уровень дозы
2-й уровень Снизить дозу на 25 мг/м2
3-й уровень Пропустить прием, при восстановлении до ≤2 уровня снизить дозу на 25 мг/м2
4-й уровень Пропустить дозу, при восстановлении до ≤2 уровня снизить на 50 мг/м2,
Уровень токсичности (общие критерии токсичности НИР) В начале следующих циклов лечения (после адекватной терапии) по сравнению с начальной дозой в предыдущем цикле лечения (коррекция дозы основана на наиболее выраженных предыдущих проявлениях токсичности)
Еженедельно Каждые 2–3 нед
Проявлений токсичности нет Повысить дозу на 25 мг/м2 до максимальной 150 мг/м2  
Нейтропения
1500–1999/мм3 Поддерживать дозу на прежнем уровне Поддерживать дозу на прежнем уровне
1000–1499/мм3 Поддерживать дозу на прежнем уровне Поддерживать дозу на прежнем уровне
500–999/мм3 Снизить дозу на 25 мг/м2 Снизить дозу на 50 мг/м2
≤500/мм3 Снизить дозу на 50 мг/м2 Снизить дозу на 50 мг/м2
Лихорадка, сопровождающаяся нейтропенией (4-й уровень нейтропении и лихорадка ≥2-го уровня) Снизить дозу на 50 мг/м2 Снизить дозу на 50 мг/м2
Другие гематологические симптомы токсичности
Диарея (частота опорожнения)
На 2–3 раза/сутки больше частоты до начала курса Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы
На 4–6 раз/сутки больше частоты до начала курса Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы
На 7–9 раз/сутки больше частоты до начала курса Снизить дозу на 25 мг/м2 Снизить дозу на 50 мг/м2
На ≥10 раз/сутки больше частоты до начала курса Снизить дозу на 50 мг/м2 Снизить дозу на 50 мг/м2
Другие негематологические симптомы токсичности (за исключением алопеции, анорексии и астении)
1-й уровень Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы
2-й уровень Снизить дозу на 25 мг/м2 Снизить дозу на 50 мг/м2
3-й уровень Снизить дозу на 25 мг/м2 Снизить дозу на 50 мг/м2
4-й уровень Снизить дозу на 50 мг/м2 Снизить дозу на 50 мг/м2

Рекомендуемая коррекция дозы для комбинированного режима: Кампто, флуороурацил и кальция фолинат

У пациентов необходимо восстановить функцию кишечника до уровня, предшествовавшего лечению, без потребности в применении слабительных средств по крайней мере на протяжении 24 ч перед следующим назначением химиотерапии. Не рекомендуется начинать новый цикл терапии, пока количество гранулоцитов не восстановится до ≥1500/мм3, а количество тромбоцитов — до ≥100 000/мм3 и не устранится диарея, связанная с лечением. Следует прекратить химиотерапию на 1–2 нед для устранения интоксикации, связанной с химиотерапией. Если пациент не выздоровел после 2-недельного перерыва, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении применения Кампто.

Уровень токсичности по общим критериям НИР На протяжении цикла терапии В начале следующих циклов терапии
Признаков токсичности нет Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы
Нейтропения
1500–1999/мм3 Поддерживать уровень дозыа Поддерживать уровень дозыа
1000–1499/мм3 Снизить дозу на 1 уровеньб Поддерживать уровень дозы
500–999/мм3 Пропустить прием, при восстановлении уровня ≤2 снизить дозу на 1 уровень Снизить дозу на 1 уровеньб
≤500/мм3 Пропустить дозу, при восстановлении уровня ≤2б снизить дозу на 2 уровня Снизить дозу на 2 уровняб
Лихорадка, сопровождающаяся нейтропенией (4-й уровень нейтропении и лихорадка ≥2-го уровня) Пропустить прием, после коррекции состояния снизить дозу на 2 уровняб Снизить дозу на 2 уровняб
Другие симптомы гематологической токсичности Коррекция дозы при лейкопении и тромбоцитопении на протяжении цикла лечения и в начале следующего цикла терапии также основываются на критериях токсичности и подобны рекомендациям для нейтропении
Диарея (частота испражнений)
На 2–3 раза/сут больше частоты до начала курса Пропустить прием, пока не восстановится до начального уровня, затем ввести в той же дозе Поддерживать уровень дозы
На 4–6 раз/сут больше частоты до начала курса Пропустить прием, потом при восстановлении до начального уровня снизить дозу на 1 уровень Поддерживать уровень дозы
На 7–9 раз/сут больше частоты до начала курса Пропустить прием, потом при восстановлении до начального уровня снизить дозу на 1 уровень Снизить дозу на 1 уровень
На ≥10 раз/сут больше частоты до начала курса Пропустить прием, потом при восстановлении до начального уровня снизить дозу на 2 уровня Снизить дозу на 2 уровня
Другие негематологические симптомы токсичности (за исключением алопеции, анорексии и астении)
1-й уровень Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы
2-й уровень Пропустить прием, потом при восстановлении до уровня ≤1 снизить дозу на 1 уровень Поддерживать уровень дозы
3-й уровень Пропустить прием, потом при восстановлении уровня ≤2 снизить дозу на 1 уровень Снизить дозу на 1 уровень
4-й уровень Пропустить дозу, потом при восстановлении уровня ≤2 снизить дозу на 2 уровня Снизить дозу на 2 уровня
При мукозите/стоматите снижают дозу только флуороурацила, но не Кампто

аСогласно начальной дозе предыдущего цикла лечения;

бКампто — 1-й уровень снижения дозы составляет 25 мг/м2; 5-флуороурацил — 1-й уровень снижения дозы составляет 100 мг/м2; доза кальция фолината остается 20 мг/м2.

Коррекция дозы в начале нового цикла комбинированной терапии цисплатина и Кампто (мг/м2)

Основывается на максимальной токсичности, которая отмечалась в предыдущем цикле.

Не следует начинать новый цикл терапии, пока количество гранулоцитов не восстановится до ≥1500/мм3, а количество тромбоцитов — до ≥100 000/мм3 и полностью не устранится диарея, связанная с лечением. Необходимо прекратить лечение на 1–2 нед для коррекции проявлений токсичности, связанных с лечением. Если пациент не выздоровел после 2-недельного перерыва, следует прекратить применение Кампто.

Уровень токсичности по общим критериям НИР Цисплатина Камптоб
Гематологические симптомы токсичности
Уровень 0, 1, 2 или 3 Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы
Уровень 4 Снизить дозу на 1 уровень Снизить дозу на 1 уровень
Лихорадка, сопровождающаяся нейтропениейв, сепсис, тромбоцитопения, требующая проведения трансфузии Снизить дозу на 1 уровень Снизить дозу на 1 уровень
Негематологические симптомы токсичности
Диарея
Уровень 0, 1 или 2 Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы
Уровень 3 или 4 Поддерживать уровень дозы Снизить дозу на 1 уровень
Рвота
Уровень 0, 1 или 2 Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы
Уровень 3 Снизить дозу на 1 уровень Поддерживать уровень дозы
Уровень 4 Снизить дозу на 1 уровень Снизить дозу на 1 уровень
Сывороточный креатинин
≤1,5 мг/дл Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы
1,5–2 мг/дл Снизить дозу на 2 уровня Поддерживать уровень дозы
2 мг/дл Пропустить дозу Поддерживать уровень дозы
Ототоксичность
Уровень 0 или 1 Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы
Уровень 2 Снизить дозу на 1 уровень Поддерживать уровень дозы
Уровень 3 или 4 Прекратить применение цисплатина Поддерживать уровень дозы
Нейротоксичность
Уровень 0 или 1 Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы
Уровень 2 Снизить дозу на 1 уровень Поддерживать уровень дозы
Уровень 3 или 4 Прекратить применение цисплатина Поддерживать уровень дозы
Другие негематологические симптомы токсичности
Уровень 0, 1 или 2 Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы
Уровень 3 или 4 Снизить дозу на 1 уровень Снизить дозу на 1 уровень

аЦисплатин — уровень снижения дозы 7,5 мг/м2;

бКампто — уровень снижения дозы 10 мг/м2;

внейтропения с лихорадкой определяется по критериям общей токсичности, версия 2 — температура ≥38,5 °С и сопровождается нейтропенией ≤1•109/л.

Коррекция дозы на протяжении комбинированного режима с применением цисплатина и Кампто (мг/м2)

Базируется на максимальной токсичности, которая выявлялась в начале цикла.

Уровень токсичности по общим критериям НИР Цисплатина Камптоб
Гематологические симптомы токсичности
Уровень 0 или 1 Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы
Уровень 2 Снизить дозу на 1 уровень Снизить дозу на 1 уровень
Уровень 3 Снизить  дозу на 2 уровня Снизить дозу на 2 уровня
Уровень 4 Пропустить дозу Пропустить дозу
Лихорадка, сопровождающаяся нейтропениейв, сепсис, тромбоцитопения, требующая проведения трансфузии Пропустить дозу Пропустить дозу
Негематологические симптомы токсичности
Диарея
Уровень 0 или1 Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы
Уровень 2 Поддерживать уровень дозы Снизить дозу на 1 уровень
Уровень 3 Поддерживать уровень дозы Пропустить прием
Уровень 4 Пропустить прием Пропустить прием
Рвота
Уровень 0, 1 или 2 Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы
Уровень 3 Снизить дозу на 1 уровень Поддерживать уровень дозы
Уровень 4 Снизить дозу на 1 уровень Снизить дозу на 1 уровень
Сывороточный креатинин
≤1,5 мг/дл Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы
1,5–2 мг/дл Снизить дозу на 2 уровня Поддерживать уровень дозы
2 мг/дл Пропустить прием Поддерживать уровень дозы
Ототоксичность
Уровень 0 или 1 Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы
Уровень 2 Снизить дозу на 1 уровень Поддерживать уровень дозы
Уровень 3 или 4 Прекратить применение цисплатина Поддерживать уровень дозы
Нейротоксичность
Уровень 0 или 1 Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы
Уровень 2 Снизить дозу на 1 уровень Поддерживать уровень дозы
Уровень 3 или 4 Прекратить применение цисплатина Поддерживать уровень дозы
Другие негематологические симптомы токсичности
Уровень 0 или 1 Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы
Уровень 2, 3 или 4 Пропустить дозу Пропустить дозу

аЦисплатин — уровень снижения дозы 7,5 мг/м2;

бКампто — уровень снижения дозы 10 мг/м2;

внейтропения с лихорадкой определяется по критериям общей токсичности, версия 2 — температура ≥38,5 °С и сопровождается нейтропенией ≤1•109/л.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к иринотекану или вспомогательным составляющим компонентам препарата, период беременности и кормления грудью.

Побочные эффекты

Клинические исследования

Данные побочных эффектов экстенсивно накапливались и анализировались для программы клинических исследований при метастазирующем колоректальном раке, который рецидивирует или прогрессирует после терапии на основе флуороурацила, и представлены ниже (группа пациентов описана ниже). Можно ожидать, что побочные эффекты для других назначений будут подобны таковым при колоректальном раке.

Побочные эффекты, приведенные в данном разделе, относятся к иринотекану. Отсутствуют данные относительно влияния цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или наоборот. В комбинации с цетуксимабом дополнительно сообщается о побочных эффектах, характерных для цетуксимаба (например угреподобная сыпь), поэтому также следует ознакомиться с полной информацией, относящейся к применению цетуксимаба.

Клинические исследования режима монотерапии в дозированных пределах 100–125 мг/м2

Еженедельный режим дозирования иринотекана изучали в 3 клинических исследованиях с участием 304 пациентов с метастазирующей карциномой толстого кишечника или прямой кишки, которая рецидивировала или прогрессировала после терапии флуороурацилом. 5 (1,6%) случаев смерти были, вероятно, связаны с препаратом. У этих 5 пациентов отмечали совокупность симптомов, которые являются известными эффектами иринотекана (миелосупрессия, нейтропенический сепсис без лихорадки, непроходимость тонкого кишечника, накопление жидкости, стоматит, тошнота, рвота, диарея и дегидратация). Лихорадка, сопровождавшаяся нейтропенией, определена как нейтропения 4-й степени и лихорадка 2-й степени.

Основными побочными эффектами, связанными с применением препарата, были диарея с тошнотой или без нее и/или рвота; нейтропения/лейкопения с диареей или без нее и/или лихорадка; тошнота и/или рвота.

На протяжении цикла лечения и при последующих циклах с учетом индивидуальной переносимости пациентам проводили коррекцию дозы иринотекана. Наиболее общими причинами снижения дозы были поздняя диарея, нейтропения и лейкопения.

Клинические исследования монотерапии в режиме дозирования 300–350 мг/м2 1 раз в 3 нед

Больные метастазирующим колоректальным раком, у которых заболевание прогрессировало после предыдущей терапии флуороурацилом, получали иринотекан 1 раз каждые 3 нед. Случаи смерти были потенциально связаны с лечением иринотеканом и относились к нейтропенической инфекции, диарее 4-й степени и астении.

Ниже приведены побочные эффекты, связанные с приемом препарата (уровень 1–4 по общим критериям НИР), которые были выявлены более чем у 10% пациентов в 3 исследованиях при режиме еженедельного дозирования.

Со стороны ЖКТ — поздняя диарея, тошнота, рвота, ранняя диарея, спазмы кишечника/боль, анорексия, стоматит.

Со стороны системы крови — лейкопения, анемия, нейтропения.

Общие нарушения — астения, лихорадка.

Нарушения метаболизма — уменьшение массы тела, дегидратация.

Со стороны кожи — алопеция.

Со стороны сердечно-сосудистой системы — тромбоэмболические состояния (включают стенокардию, артериальный тромбоз, геморрагический и ишемический инсульт, тромбофлебит глубоких вен, эмболию сосудов нижних конечностей, остановку сердца, ишемию и инфаркт миокарда, нарушение периферического кровообращения, эмболию легочных сосудов, внезапную смерть, тромбофлебит, тромбоз).

Перечень побочных эффектов 3-го и 4-го уровня, которые отмечали в клинических исследованиях при режимах дозирования каждую неделю и 1 раз каждые 3 нед (n=620) приведен ниже.

Со стороны ЖКТ — поздняя диарея, тошнота, спазмы кишечника/боль.

Со стороны крови — лейкопения, нейтропения.

Со стороны кожи — алопеция.

Побочные эффекты 3-го и 4-го уровня, связанные с применением препарата, которые отмечали в клинических исследованиях у 1–10% пациентов.

Инфекции и инвазии — инфекция.

Со стороны ЖКТ — рвота, ранняя диарея, запор, анорексия, мукозит.

Со стороны системы крови — анемия, тромбоцитопения.

Общие нарушения — астения, лихорадка, боль.

Нарушение метаболизма — дегидратация, гиповолемия.

Гепатобилиарные нарушения — гипербилирубинемия.

Со стороны респираторной системы — диспноэ.

Изменения лабораторных показателей — повышенный уровень креатинина в сыворотке крови.

Побочные эффекты 3-го и 4-го уровня, связанные с применением препарата, которые отмечали в клинических исследованиях менее чем у 1% больных.

Инфекции и инвазии — сепсис.

Со стороны ЖКТ — заболевания прямой кишки, кандидоз ЖКТ.

Со стороны системы крови — лихорадка, недомогание.

Общие нарушения — астения, лихорадка, боль.

Нарушение метаболизма — уменьшение массы тела, гипокалиемия, гипомагниемия.

Со стороны кожи — сыпь.

Со стороны нервной системы — нарушение походки, спутанность сознания, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы — гипотензия, синкопе.

Со стороны мочевыделительной системы — инфекции мочевыводящего тракта.

Со стороны репродуктивной системы — боль в молочных железах.

Изменение лабораторных показателей — повышенная активность ЩФ, γ-глютамилтранспептидазы.

Сообщалось о таких отдельных случаях, связанных с препаратом в клинических исследованиях иринотекана, но не соответствующих критериям, указанным выше, как 10% 1–4-го уровня или 3-го и 4-го уровня: ринит, повышенное слюноотделение, миоз, слезотечение, повышенная потливость, гиперемия, брадикардия, головокружение, экстравазация, синдром лизиса опухоли и образование язв толстого кишечника.

Послерегистрационное наблюдение

Со стороны сердечно-сосудистой системы: случаи ишемии миокарда при применении иринотекана отмечали преимущественно у пациентов с имеющимися сопутствующими сердечными заболеваниями, другими известными факторами риска сердечных заболеваний или при проведенных ранее курсах цитотоксической химиотерапии.

Со стороны ЖКТ: сообщалось о нечастых случаях кишечной непроходимости, илеуса, мегаколона и желудочно-кишечных кровотечений и единичных случаях колита, включая тифлит, ишемический и язвенный колит. В некоторых случаях колит был осложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией. Сообщалось также о случаях илеуса без предшествующего колита, единичных случаях перфорации кишечника.

Отмечали единичные случаи симптоматического панкреатита или повышение уровней панкреатических ферментов.

Со стороны почек: отмечали единичные случаи нарушения функции почек и ОПН, в частности у пациентов с инфекцией и/или истощением в связи с тяжелыми проявлениями желудочно-кишечной токсичности. Отмечены нечастые случаи почечной недостаточности, снижение АД или недостаточности кровообращения у пациентов, которые имели эпизоды дегидратации, связанной с диареей и/или рвотой, или сепсисом.

Со стороны иммунной системы: сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, включая тяжелые анафилактические или анафилактоидные реакции.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: сообщалось о таком раннем эффекте, как развитие мышечных контрактур, а также судорог и парестезии.

Со стороны респираторного тракта: интерстициальное поражение легких, проявляющееся легочными инфильтратами, во время терапии иринотеканом отмечали нечасто. Сообщалось о таком раннем побочном эффекте, как диспноэ.

Изменения лабораторных показателей: сообщалось о единичных случаях гипонатриемии, большей частью связанной с диареей и рвотой. Очень редко отмечали транзиторное (от незначительного до умеренно выраженного) повышение активности трансаминаз (АлАТ и АсАТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.

Особые указания

Как и при применении других потенциально токсичных противоопухолевых препаратов, при приготовлении инфузионного р-ра Кампто следует соблюдать осторожность. Рекомендуется пользоваться перчатками. При попадании препарата на кожу следует немедленно промыть ее водой с мылом. При попадании р-ра Кампто на слизистую оболочку следует немедленно промыть ее водой.

Препарат до инфузии следует внимательно осмотреть с целью выявления возможного наличия инородных частиц и изменения цвета р-ра.

Введение препарата

Кампто можно вводить только под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапии в онкологии. Соответствующее лечение осложнений возможно только при обеспечении адекватной диагностики и стандартов терапии.

В нижеприведенных случаях Кампто назначается только в том случае, когда ожидаемый эффект от применения препарата превышает возможный риск: лечение пациентов с наличием факторов риска, особенно с функциональным статусом 2 по шкале ВОЗ; в случаях, когда пациенты не придерживаются рекомендаций относительно предотвращения побочных эффектов (в частности при необходимости немедленной и продолжительной антидиарейной терапии с одновременным увеличением потребления жидкости). Эти больные нуждаются в более тщательном клиническом контроле.

Холинергическая симптоматика

У пациентов в период лечения препаратом могут возникать холинергические симптомы, в частности ринит, повышенное слюноотделение, миоз, слезотечение, потливость, приливы крови (вазодилатация), брадикардия и гиперперистальтика, которая может вызвать спазмы кишечника и раннюю диарею (диарея, возникающая на протяжении 8 ч после введения Кампто). Эти симптомы могут возникать во время или сразу после введения Кампто и могут быть связаны с антихолинэстеразной активностью препарата, причем вероятность их развития выше при использовании препарата в более высоких дозах. Для таких пациентов целесообразно терапевтическое или профилактическое введение 0,25–1 мг атропина п/к или в/в (кроме случаев, когда имеются противопоказания для такой терапии).

Экстравазация препарата

Хотя Кампто не обладает кожно-нарывным действием, следует избегать экстравазации препарата. При возникновении экстравазации необходимо промыть место инъекции и приложить к нему лед.

Влияние на печень

В клинических исследованиях повышение активности печеночных ферментов 3–4-й степени согласно критериям общей токсичности НИР отмечали менее чем у 10% пациентов. Обычно эти случаи характерны при наличии метастазов в печени и непосредственно не связаны с применением Кампто.

Влияние на систему крови

Кампто часто вызывает развитие нейтропении, лейкопении и анемии, которые могут быть тяжелыми, поэтому препарат не следует применять для лечения пациентов с выраженными нарушениями функции костного мозга. Редко может развиваться выраженная тромбоцитопения. В клинических исследованиях частота нейтропении 3–4-й степени по критериям НИР достоверно чаще возникает у пациентов, ранее получавших лучевую терапию на область таза и живота. Также более высокий риск развития нейтропении 3–4-й степени отмечают у пациентов с уровнем билирубина в сыворотке крови 1 мг/дл. Связь частоты развития нейтропении 3–4-й степени с возрастом или полом не установлена.

Нейтропеническую лихорадку (при нейтропении 4-й степени по критериям НИР и лихорадки 2-й степени и выше) в клинических исследованиях отмечали менее чем у 10% пациентов. Однако описаны случаи с летальным исходом, связанные с сепсисом вследствие нейтропении на фоне лечения Кампто. Нейтропенические осложенния требуют применения антибиотикотерапии. При развитии нейтропенической лихорадки или уменьшении абсолютного количества нейтрофильных гранулоцитов ≤1000/мм3 л ечение Кампто следует временно прекратить. При возникновении клинически значимой нейтропении дозу препарата нужно снизить.

Аллергические реакции

Описаны случаи развития аллергических реакций, включая тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции.

Поздняя диарея

Обычно возникает позднее чем через 8 ч после применения Кампто, может быть продолжительной и приводить к обезвоживанию, электролитному дисбалансу или сепсису и представлять угрозу для жизни. В клинических исследованиях при каждом из 3-недельных курсов лечения поздняя диарея в среднем развивалась к 5-му дню после инфузии Кампто. В клинических исследованиях при каждом из 1-недельных курсов лечения средний срок развития поздней диареи составлял 11 дней после инфузии Кампто. При начальной недельной дозе 125 мг/м2 с редняя продолжительность поздней диареи любой степени составляла 3 дня, а при диарее 3–4-й степени — 7 дней. Частота диареи 3–4-й степени была выше у пациентов в возрасте старше 65 лет. При этом также отмечали язвы кишечника, часто с кровотечениями.

Для лечения поздней диареи показано применение лоперамида при первых признаках слабооформленного или жидкого стула или учащения опорожнений кишечника. Рекомендуемый режим приема лоперамида для взрослых составляет 4 мг как начальная доза и по 2 мг каждые 2 ч на протяжении по крайней мере 12 ч. Ночью пациент должен принимать 4 мг лоперамида каждые 4 ч. Продолжительность применения лоперамида должна составлять не менее 12 ч, но не более 48 ч в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости. Премедикация лоперамидом не рекомендуется. Пациенты с диареей должны находиться под врачебным контролем, получать регидратационную терапию электролитными р-рами в случае обезвоживания и антибиотикотерапию в случае кишечной непроходимости, лихорадки или тяжелой нейтропении. Кроме случаев применения антибиотикотерапии, госпитализация необходима при таких состояниях: диарея в сочетании с лихорадкой; тяжелая диарея (требующая проведения в/в регидратации); рвота в сочетании с диареей; диарея, продолжающаяся более 48 ч, несмотря на высокодозовую терапию лоперамидом.

После первого этапа лечения следующую недельную фазу химиотерапии можно проводить только при стабилизации моторики кишечника при отсутствии необходимости в антидиарейной терапии не менее 24 ч после прекращения диареи. При диарее 2–4-й степени необходимо снизить дозу Кампто при следующей фазе лечения.

Хронические заболевания кишечника и/или кишечная непроходимость

Кампто не следует применять до полного устранения обструкции кишечника.

Тошнота и рвота

Кампто является эметогенным средством. Тошнота и рвота часто носят тяжелый характер и возникают во время или сразу же после инфузии препарата. Премедикацию антиэметическими средствами следует проводить в день лечения за 30 мин до начала инфузии Кампто, при необходимости возможно применение антиэметиков и на следующих этапах лечения. Пациенты с рвотой в сочетании с поздней диареей должны быть срочно госпитализированы.

Нервная система

Иногда отмечают головокружение, которое может быть симптомом ортостатической гипотензии у пациентов с обезвоживанием.

Почки

Возможно повышение уровня креатинина или азота мочевины в сыворотке крови. Описаны случаи ОПН, обычно связанные с инфекционными осложнениями или обезвоживанием на фоне рвоты и диареи. Также описаны единичные случаи нарушения функции почек на фоне синдрома лизиса опухоли.

Дыхательная система

Описаны случаи развития диспноэ 3–4-й степени. Неизвестно, какова роль злокачественных заболеваний легких в развитии диспноэ. В ранних исследованиях в Японии у небольшого количества пациентов описан потенциально угрожающий жизни пульмональный синдром, включающий диспноэ, лихорадку и ретикулонодулярные изменения на рентгенограмме грудной клетки. Сложно оценить роль терапии Кампто в развитии указанного синдрома, поскольку у этих пациентов также отмечен в анамнезе рак легкого или заболевания легких.

Редко возникает интерстициальная легочная патология в виде легочных инфильтратов, которая может заканчиваться летальным исходом. Факторы риска развития указанной патологии включают заболевания легких в анамнезе, применение пневмотоксических средств, лучевой терапии и колониестимулирующего фактора. При наличии перечисленных факторов риска необходим регулярный контроль для своевременного выявления респираторных симптомов до и в период терапии Кампто.

Прочие предостережения

Поскольку препарат содержит сорбитол, он противопоказан при наследственной непереносимости фруктозы.

Применение у детей

Эффективность Кампто в педиатрической практике не установлена.

Применение у лиц пожилого возраста

У данных пациентов следует придерживаться специальных рекомендаций по дозированию в соответствии с выбранным режимом применения препарата.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью и гипербилирубинемией клиренс Кампто снижается, а риск гепатотоксичности возрастает. Функцию печени необходимо контролировать до начала лечения и затем ежемесячно, а в случае клинической необходимости — дополнительно.

Лучевая терапия

У пациентов, ранее получавших лучевую терапию на область таза и живота, риск развития миелосупрессии при применении Кампто возрастает. При лечении этих пациентов следует соблюдать особую осторожность. Назначать препарат этим больным необходимо в специальных суточных дозах согласно рекомендациям.

Функциональное состояние пациентов

У пациентов с низким общим функциональным статусом повышается риск развития побочных эффектов при применении Кампто. Режим дозирования устанавливают с учетом специальных рекомендаций для пациентов с функциональным статусом 2 согласно критериям Восточной объединенной группы по онкологии. Пациентам с функциональным статусом 3-го и 4-го назначение Кампто противопоказано. У пациентов, получавших Кампто/флуороурацил/кальция фолинат или флуороурацил/кальция фолинат в сравнительных клинических исследованиях, показатели частоты госпитализации, нейтропенической лихорадки, тромбоэмболий, прерывания первого цикла лечения и ранней смерти были выше у пациентов с начальным функциональным статусом 2 по сравнению с пациентами со статусом 0 и 1.

Рак желудка

У больных раком желудка возрастает риск развития миелосупрессии и других проявлений токсичности при лечении Кампто. Для лечения этих пациентов следует применять препарат в более низких начальных дозах.

Период беременности и кормления грудью. Иринотекан оказывает тератогенное действие в эксперименте на животных и может оказывать негативное влияние на плод при применении в период беременности. Адекватные и контролируемые исследования относительно применения Кампто в период беременности не проводили. Пациентки должны быть проинформированы об опасности применения препарата в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать эффективные меры контрацепции во время лечения Кампто.

Экспериментально установлено, что Кампто в значительных количествах проникает в грудное молоко. Поскольку существует опасность развития побочных эффектов у грудного ребенка, в период лечения Кампто необходимо прекратить кормление грудью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Пациентов следует информировать о возможности развития головокружения или нарушений зрения на протяжении 24 ч после инфузии Кампто и рекомендовать отказаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами, если такие симптомы у них проявляются.

Взаимодействия

Блокаторы нервно-мышечной передачи. Нельзя исключить взаимодействие между Кампто и блокаторами нервно-мышечной передачи. Поскольку Кампто обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметония, а также возможно антагонистическое взаимодействие относительно нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами.

Противоопухолевые препараты. Такие побочные эффекты иринотекана, как миелосупрессия и диарея, могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, имеющими подобный профиль побочного действия.

Дексаметазон. Применение дексаметазона в качестве антиэметического средства может повышать вероятность развития лимфоцитопении, однако серьезных оппортунистических инфекций и специфических осложнений, характерных для лимфоцитопении, не возникало.

При применении иринотекана у больных сахарным диабетом или при непереносимости глюкозы отмечали гипергликемию. Возможно, развитию гипергликемии у некоторых пациентов способствовало применение дексаметазона в качестве антиэметического средства.

Слабительные средства. Слабительные средства, которые применяют на протяжении терапии иринотеканом, могут ухудшить переносимость препарата или увеличить тяжесть диареи.

Мочегонные средства. Иринотекан может вызвать развитие вторичной дегидратации вследствие рвоты или диареи, в связи с чем может возникнуть необходимость в отмене мочегонных средств во время лечения иринотеканом или при выраженной рвоте или диарее.

Противосудорожные средства. Одновременное применение противосудорожных препаратов, индуцирующих СYР 3А (например карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина) вызывает снижение концентрации активного метаболита SN-38. Необходимо с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, не индуцирующими ферменты, по крайней мере на протяжении недели до начала применения иринотекана.

Кетоконазол. Клиренс иринотекана значительно снижен у пациентов, получающих сочетанную терапию кетоконазолом, обусловливая повышение концентрации SN-38. Применение кетоконазола следует прекратить по крайней мере за 1 нед до начала терапии иринотеканом и не назначать его во время терапии иринотеканом.

Препараты зверобоя. Концентрация активного метаболита SN-38 снижается у пациентов, принимающих Кампто одновременно с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum). Применение этих препаратов следует прекратить по крайней мере за 1 нед до первого цикла терапии иринотеканом и не назначать их во время терапии иринотеканом.

Атазанавира сульфат. Одновременное применение атазанавира сульфата, ингибитора CYP 3A4 и UGT 1А1 может повышать системную концентрацию SN-38, активного метаболита иринотекана.

Передозировка

иринотекан применяли у пациентов с разными формами рака в разовых дозах до 750 мг/м2. Побочные эффекты у этих больных были подобны таковым, которые развивались при применении препарата в рекомендуемых дозах и режимах. Сообщалось о передозировке в дозе, почти вдвое превышающей рекомендуемую терапевтическую дозу; подобная передозировка может быть фатальной. Наиболее значимыми побочными эффектами при передозировке были тяжелая нейтропения и тяжелая диарея. Специфического антидота иринотекана нет. Следует незамедлительно применить интенсивную поддерживающую терапию для того, чтобы предупредить дегидратацию вследствие диареи, а также провести лечение инфекционных осложнений.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре до 25 °С. Р-р препарата физически и химически стабилен на протяжении 24 ч при комнатной температуре и флуоресцентном освещении.

Р-р препарата в 5% декстрозе для инъекций, который хранится в холодильнике и защищен от света, физически и химически стабилен на протяжении 48 ч. Охлаждение р-ра препарата на 0,9% изотоническом р-ре натрия хлорида для инъекций не рекомендуется, учитывая спорадические случаи образования осадка. В связи с возможной микробной контаминацией при растворении рекомендуется использовать р-р в течение 24 ч при его хранении в холодильнике или не позднее 6 ч при его хранении при комнатной температуре. Замораживание ампул с Кампто или р-ра Кампто не допускается, поскольку это приводит к преципитации препарата.