Капецитабин

Фармакологические свойства

Противоопухолевое средство, антиметаболит. Представляет собой пролекарство, превращающееся в цитотоксическое соединение — флуорорурацил. Образование флуороурацила происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы, вследствие чего системное воздействие флуороурацила на здоровые ткани организма минимально. Последовательный ферментный метаболизм в флуорорурацил создает в опухолевых клетках высокие концентрации последнего (активность тимидинфосфорилазы в первичной опухоли в 4 раза выше, чем в здоровой ткани).

Абсорбция — высокая (пища уменьшает всасывание). Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5-дезокси-5-фторцитидина (5-ДФЦТ), который затем трансформируется в 5-дезокси-5-фторуридин (5-ДФУР) под действием цитидиндезаминазы в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита флуороурацила происходит в опухоли под воздействием тимидинфосфорилазы. Содержание флуороурацила и его активного фосфорилированного производного в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта. Для капецитабина, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и флуороурацила связь с белками плазмы составляет соответственно 54, 10 и 62 и 10%, AUC — 7,4 мг/ч/ мл, 5,21 мг/ч/мл, 21,7 мг/ч/мл, для флуороурацила — 1,63 мг/ч/мл. Максимальные концентрации в плазме крови определяются через 2 ч после приема. Затем концентрации снижаются по экспоненте, период полувыведения — 0,7–1,14 ч. α-Фтор-β-аланин — продукт распада флуороурацила — достигает максимальной концентрации в плазме крови через 3 ч и имеет период полувыведения — 3–4 ч. Выводится преимущественно почками (84% дозы), в том числе 57% — в виде α-фтор-β-аланина. У больных с почечной недостаточностью при снижении клиренса креатинина на 50% концентрация α-фтор-β-аланина повышается на 45%.

Показания

Рак молочной железы (включая метастазирующий), в том числе резистентный к паклитакселу и антрациклинам (или при наличии противопоказаний к последним).

Применение

Внутрь через 30 мин после еды в суточной дозе 2,5 г/м2/сут (в 2 приема) в течение 2 нед с последующим перерывом на 1 нед. Расчет суммарной суточной дозы в зависимости от поверхности тела: менее 1,24 м2 — 3 г, 1,25–1,36 м2 — 3,3 г, 1,37–1,51 м2 — 3,6 г, 1,52–1,64 м2 — 4 г, 1,65–1,76 м2 — 4,3 г, 1,77–1,91 м2 — 4,6 г, 1,92–2,04 м2 — 5 г, 2,05–2,17 м2 — 5,3 г, более 2,18 м2 — 5,6 г. Проявления токсичности в период лечения можно устранить симптоматической терапией и/или снижением дозы. Изменение дозы в зависимости от степени токсических явлений (Канадская классификация цитотоксичности): I степень — дозу не меняют; II степень — при первом появлении признаков токсичности необходимо прекратить терапию до тех пор, пока они не исчезнут или не уменьшатся до I степени. Лечение возобновляют со 100% рекомендованной дозы; при втором появлении признаков токсичности — с 75%, при третьем появлении — с 50%; при четвертом появлении признаков токсичности препарат отменяют; III степень — при первом появлении признаков токсичности необходимо прекратить терапию до тех пор, пока они не исчезнут или не уменьшатся до I степени. Лечение возобновляют с 75% рекомендованной дозы; при втором появлении признаков токсичности — с 50%; при третьем появлении признаков токсичности — препарат отменяют; IV степень — препарат отменяют.

Противопоказания

Гиперчувствительность к капецитабину (или флуороурацилу), период беременности и кормления грудью, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены). С осторожностью назначают при ИБС, почечной/печеночной недостаточности, пациентам пожилого возраста (80 лет и старше).

Побочные эффекты

Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, стоматит, запор, боль в животе, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, анорексия, кандидоз полости рта, гипербилирубинемия.

Со стороны нервной системы: повышенная утомляемость, слабость, парестезии, нарушение сна (в том числе сонливость, бессонница), астенический синдром, головная боль, головокружение.

Со стороны кожных покровов: ладонно-подошвенный синдром (онемение, парестезии, покалывание, отек и гиперемия, шелушение, образование волдырей), дерматит, эритематозная сыпь, сухость кожи, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация и трещины кожи.

Со стороны органов чувств: нарушение вкусовых ощущений, усиление слезоотделения.

Со стороны обмена веществ: обезвоживание, уменьшение массы тела.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, боль в конечностях, пояснице.

Со стороны органов кроветворения: анемия, нейтропения, лимфоцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявление кардиотоксического действия (наиболее вероятно у больных ИБС).

Прочие: повышение температуры тела, отеки нижних конечностей, алопеция, воспаление слизистых оболочек.

Особые указания

Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надежной контрацепции. С осторожностью назначают препарат пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени, обусловленными метастазами в печень, и лицам пожилого возраста. При развитии гипербилирубинемии прием капецитабина следует прекратить до нормализации уровня билирубина. В настоящее время безопасность применения у пациентов с почечной недостаточностью не установлена.

С осторожностью назначают пациентам, деятельность которых требует повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Назначение антикоагулянтов кумаринового ряда возможно не ранее чем через 1 мес после окончания терапии капецитабином ввиду высокого риска нарушений свертываемости крови и возникновения кровотечений.

Взаимодействия

Усиливает эффекты антикоагулянтов кумаринового ряда. Повышает концентрацию фенитоина в плазме. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, повышают концентрацию капецитабина и метаболита 5-ДФЦТ. Циклофосфамид усиливает цитотоксичность препарата вследствие повышения активности тимидинфосфорилазы. Кальция фолинат усиливает токсический эффект капецитабина вследствие повышения токсичности флуороурацила.  

Передозировка

Проявляется угнетением костномозгового кроветворения, тошнотой, рвотой, диареей, кровотечением. Проводят симптоматическое лечение, гемодиализ.