Кармустин

Фармакологические свойства

Противоопухолевое средство из группы производных нитрозомочевины. Цитотоксическое действие обусловлено алкилирующим эффектом. Алкилирование ядерной ДНК является наиболее важным и приводит к гибели опухолевых клеток. Может связываться с сульфгидрильными, амидными, гидроксильными, фосфатными группами. Основным механизмом алкилирующего действия является внутримолекулярная циклизация с образованием иона этиленимониума, который может прямо или через образование карбокатиона переносить алкильную группу на компоненты клетки. Угнетает активность ферментов окислительного фосфорилирования, энергообеспечение синтетических процессов и митоз. Вторым механизмом является карбомоилирование лизиновых остатков белков через образование изоцианатов (возникают разрывы в молекуле ДНК, образуются внутри- и межмолекулярные сшивки цепей и нарушается синтез ДНК). Является циклонеспецифичным цитостатиком.

После в/в введения быстро метаболизируется с образованием фармакологически активных метаболитов — изоцианатов. При физиологических значениях рН незначительно изонианизируется, хорошо растворим в липидах, проникает через ГЭБ. Накапливается в СМЖ. Выводится почками: в течение 96 ч — 60–70% (менее 1% — в неизмененном виде); легкими с выдыхаемым воздухом — 10%, с желчью — 1%. При нарушении функции почек и у лиц пожилого возраста возможны снижение почечной фильтрации и кумуляция в организме.

Показания

Злокачественные опухоли головного мозга (глиобластома, глиома ствола мозга, эпендимома, астроцитома, медуллобластома); метастазы в головном мозге; миеломная болезнь; лимфогранулематоз, лимфома; неходжкинская лимфома; злокачественная меланома.

Применение

При проведении монотерапии вводят в/в капельно, из рассчета 150–200 мг на 1 м² поверхности тела однократно (в течение 1–2 ч) или по 75–100 мг/м² в течение 2 дней подряд. Повторное введение — через 6 нед. При сочетании с другими противоопухолевыми препаратами дозу снижают на 25–50%. Дозы для последующих введений корригировали в зависимости от количества лейкоцитов и тромбоцитов после введения предыдущей дозы (в % от предыдущей дозы): при количестве лейкоцитов более 4000 в 1 мкл и тромбоцитов более 100 000/мкл вводят 100% расчетной дозы; при уровне лейкоцитов 3000–4000/мкл и тромбоцитов 75 000–100 000/мкл — вводят 50% дозы; при уровне лейкоцитов 2000–3000/мкл и тромбоцитов 25 000–75 000/мкл — 25%; при уровне лейкоцитов менее 2000/мкл и тромбоцитов менее 25 000/мкл кармустин не вводят. Р-р для в/в введения готовят, добавляя во флакон 3 мл стерильного безводного этанола для инъекций, затем содержимое флакона растворяют в 27 мл стерильной воды для инъекций (образуется прозрачный, слегка желтоватый р-р, 1 мл которого содержит 3,3 мг кармустина в 10% этаноле, рН 5,6–6). Полученный р-р разводят 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром декстрозы до концентрации не выше 0,5 мг/мл.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к кармустину, период беременности и кормления грудью, детский возраст (безопасность и эффективность применения не установлены).

Побочные эффекты

Миелосупрессия (анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, которые могут развиться вплоть до 4–6 нед после введения кармустина), острый лейкоз; пневмонит и пневмофиброз (в случае длительного введения в сочетании с лучевой терапией); астения, головокружение, нарушение зрения, нейроретинит; тошнота и рвота (дозозависимы, можно предотвратить предварительным назначением противорвотных средств), диарея, анорексия, стоматит, дисфагия, нарушение функции печени (повышение в крови активности трансаминаз, ЩФ, уровня билирубина), желудочно-кишечные кровотечения; артериальная гипотензия, тахикардия; нарушение функции почек (повышение азота мочевины в крови, олигурия, отеки), нефрит, болезненное и затрудненное мочеиспускание, гематурия, аменорея, азооспермия; аллергические реакции — сыпь, зуд, отек конъюнктивы, приливы крови к лицу; жжение в месте введения (при слишком быстрой в/в инфузии), флебит в месте введения, гиперпигментация кожи (в месте контакта с р-ром кармустина); алопеция, кровотечения, боль в спине, снижение резистентности к инфекциям, гипертермия.

Особые указания

С особой осторожностью (относительные противопоказания) применяют при угнетении функции костного мозга (в том числе при комбинированной химиотерапии или сопутствующей лучевой терапии на область средостения), острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряной оспе, опоясывающем лишае), печеночной недостаточности, дыхательной недостаточности, ХПН.

Во время лечения необходимо контролировать состав периферической крови (в течение 6 нед после окончания курса терапии), функцию печени, почек, проводить рентгенологическое исследование легких. Повторный курс кармустина следует проводить только после нормализации состава периферической крови: число лейкоцитов — больше 4000/мкл и число тромбоцитов — больше 100 000/мкл. У больных с развившейся тромбоцитопенией на фоне применения кармустина необходимо соблюдать особые меры предосторожности для предотвращения кровотечений и кровоизлияний: осторожность при выполнении инвазивных процедур; регулярный осмотр мест в/в введения, кожи и слизистых оболочек на наличие кровотечений и кровоизлияний; ограничение частоты венепункций и отказ от в/м инъекций; анализ мочи, рвотных масс, кала и секретов на скрытую кровь; профилактика запора; предотвращение травм; избегать приема кислоты ацетилсалициловой и других антикоагулянтов. Если в течение 2 ч после введения возникают тошнота и рвота, которые продолжаются 4–6 ч, необходимо назначение противорвотных средств.

Женщинам репродуктивного возраста в период лечения следует применять надежные методы контрацепции. При необходимости назначения в период кормления грудью следует прекратить грудное вскармливание.

Во время лечения необходимо избегать контактов пациента с больными бактериальными инфекциями, особенно на фоне развившейся лейкопении. Во время лечения не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов или членов их семей, а также следует избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску. При попадании порошка кармустина или его р-ра на кожу необходимо тщательно смыть водой с мылом.

Взаимодействия

Снижает образование антител на введение инактивированных вирусных вакцин и живых вирусных вакцин. Кроме того, возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных эффектов. Интервал между прекращением лечения кармустином и вакцинацией должен составлять от 3 мес до 1 года. Не рекомендуется назначать одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивное, нефротоксическое или гепатотоксическое действие.