Карведилол орион

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Карведилол является неселективным блокатором β-адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности, а также селективным блокатором α-адренорецепторов. Карведилол уменьшает ОПСС путем селективного блокирования α-адренорецепторов и супрессии ренин-ангиотензиновой системы путем неселективной блокады β-адренорецепторов. Благодаря блокаде β-адренорецепторов сердца снижаются АД, сердечный выброс и ЧСС. Карведилол подавляет ренин-ангиотензин-альдостероновую систему посредством блокады β-адренорецепторов почек, вызывая снижение активности ренина плазмы крови. Блокируя α-адренорецепторы, препарат вызывает расширение периферических сосудов, тем самым снижая системное сосудистое сопротивление. Сочетание блокады β-адренорецепторов и вазодилатации оказывает следующие воздействия: у больных АГ — снижается АД; у больных ИБС карведилол предупреждает ишемию миокарда и появление боли; у больных с дисфункцией левого желудочка и недостаточностью кровообращения — благоприятно влияет на гемодинамические показатели, повышает фракцию выброса левого желудочка и уменьшает его размеры.

Карведилол не влияет на обмен липидов в организме.

Фармакокинетика

Абсолютная биодоступность карведилола составляет около 25%.Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1 ч. Соотношение между дозой и концентрацией в плазме крови является линейным.

Прием пищи не влияет на биодоступность карведилола.

Карведилол является высоколипофильным веществом. Около 98–99% карведилола связывается с протеинами плазмы крови. Объем распределения составляет около 2 л/кг. Эффект первого прохождения через печень после приема внутрь составляет около 60–75%.

Период полувыведения карведилола — 6–10 ч. Плазменный клиренс составляет 590 мл/мин. Выведение происходит, главным образом, через желчные пути; карведилол выделяется в основном с калом. Незначительная часть препарата выводится почками в виде метаболитов.

В процессе метаболизма карведилол образует несколько метаболитов, которые выводятся в основном с желчью. Карведилол метаболизируется в печени путем окисления и глюкуронизации ароматического кольца. В результате диметилирования и гидроксилирования фенольного кольца образуются три активных метаболита, обладающие β-блокирующей активностью. На основании доклинических исследований 4’-гидрокси-фенольный метаболит приблизительно в 13 раз более эффективный блокатор β-адренорецепторов, чем карведилол. Концентрация метаболитов в сыворотке крови приблизительно в 10 раз ниже концентрации карведилола. Два из гидроксикарбазольных метаболита карведилола обладают выраженным антиоксидантным и адреноблокирующим действием, являются мощными антиоксидантами, эффективность которых в 30–80 раз выше, чем у карведилола.

Концентрация в плазме крови у людей пожилого возраста приблизительно на 50% выше, чем у молодых. В исследовании, проведенном на пациентах с диагнозом цирроз печени, биодоступность карведилола была в 4 раза выше, концентрация в плазме крови — в 5 раз выше и объем распределения — в 3 раза выше, чем у здоровых лиц.

У некоторых пациентов с АГ и признаками умеренной (клиренс креатинина 20–30 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина ≤20 мл/мин) почечной недостаточностью отмечали повышение концентрации карведилола в плазме крови приблизительно на 40–55% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Показания

АГ; стабильная стенокардия; хроническая сердечная недостаточность.

Применение

АГ

Карведилол можно применять для лечения АГ в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Рекомендуется прием препарата 1–2 раза в сутки.

Взрослые: рекомендованная начальная доза составляет 12,5 мг 1 раз в сутки в течение первых двух дней. Поддерживающая доза составляет 25 мг/сут. При необходимости дозу можно постепенно повышать с интервалом не менее 2 нед до максимально рекомендуемой дозы — 50 мг/сут.

Пациенты пожилого возраста: рекомендованная начальная доза составляет 12,5 мг 1 раз в сутки, эта доза может быть достаточной для поддерживающей терапии. Максимальная доза при лечении АГ не должна превышать 50 мг/сут.

Стабильная стенокардия

Взрослые: в течение первых дней рекомендованная доза составляет 12,5 мг 2 раза в сутки. Поддерживающая доза составляет 25 мг 2 раза в сутки. Рекомендованная максимальная суточная доза составляет 100 мг, разделенная на 2 приема.

Пациенты пожилого возраста:рекомендованная начальная доза составляет 12,5 мг 1 раз в сутки в течение двух дней. Поддерживающая доза — 25 мг 2 раза в сутки, что является рекомендованной максимальной суточной дозой.

Хроническая сердечная недостаточность

Лечение умеренной и тяжелой сердечной недостаточности в качестве дополнения к традиционной фармакологической терапии (диуретики, ингибиторы АПФ, препараты наперстянки и/или сосудорасширяющие средства). Состояние пациента должно быть клинически стабильным и в течение последних 4 нед не должно быть перехода на другую фармакотерапию по поводу сердечной недостаточности. Кроме того, у пациента ЧСС должна быть более 50 уд./мин, систолическое АД выше 85 мм рт. ст.

Начальная доза составляет 6,25 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед. Если эта доза карведилола переносится хорошо, ее можно постепенно повышать с интервалом не менее 2 нед: вначале до 6,25 мг 2 раза в сутки, затем до 12,5 мг 2 раза в сутки и, наконец, до 25 мг 2 раза в сутки.

Рекомендованная максимальная доза составляет 25 мг 2 раза в сутки для пациентов с массой тела ≥85 кг и 50 мг 2 раза в сутки для пациентов с массой тела ≥85 кг, за исключением случаев тяжелой сердечной недостаточности. Повышение дозы до 50 мг 2 раза в сутки должно осуществляться при тщательном наблюдении состояния пациента.

В начале терапии или при повышении дозы может произойти временное ухудшение симптомов сердечной недостаточности, особенно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью и/или у пациентов, получающих диуретики в высоких дозах. Обычно это не требует прекращения терапии, однако дозу в таком случае повышать не следует.

После начала терапии карведилолом или после повышения дозы состояние пациента должен контролировать кардиолог или врач-терапевт. Перед каждым повышением дозы необходимо провести обследование пациента (например контролировать функцию печени, массу тела, АД, сердечный ритм и ЧСС). При появлении признаков декомпенсации сердечной недостаточности или задержки жидкости в организме следует проводить соответствующую терапию (например повышение дозы диуретиков), при этом дозу карведилола не следует повышать до тех пор, пока состояние пациента не стабилизируется. В некоторых случаях необходимо снизить дозу карведилола или временно прекратить терапию. Иногда в таких случаях для продолжения терапии необходимо проводить титрование дозы карведилола.

При прерывании терапии карведилолом лечение следует возобновлять с дозы 6,25 мг 1 раза в сутки и постепенно повышать ее согласно рекомендациям, приведенным выше.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Информации об эффективности и безопасности применения карведилола в этой возрастной группе недостаточно.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста более чувствительны к действию карведилола, поэтому должны находиться под более тщательным наблюдением.

Отмену карведилола следует осуществлять постепенно на протяжении 1–2 нед.

Препарат принимают независимо от приема пищи. Однако пациентам с сердечной недостаточностью рекомендуется принимать карведилол во время еды с целью продления абсорбции и снижения риска развития ортостатической гипотензии.

Противопоказания

Декомпенсированная сердечная недостаточность; ХОБЛ; выраженные нарушения функции печени; БА; AV-блокада II–III степени; бадикардия — ЧСС ≤50 уд./мин; кардиогенный шок; синдром слабости синусного узла (включая синоаурикулярную блокаду сердца); гипотензия тяжелой степени (систолическое АД ниже 85 мм рт. ст.); гиперчувствительность к карведилолу или любому компоненту препарата; метаболический ацидоз; стенокардия Принцметала; нелеченая феохромоцитома; заболевание периферических сосудов.

Сопутствующая интраваскулярная терапия верапамилом или дилтиаземом.

Побочные эффекты

Перечисленные ниже побочные эффекты чаще отмечали у пациентов, принимающих препарат, чем у пациентов, получающих плацебо.

Побочные эффекты Очень часто (1/10) Часто (1/100;≤1/10) Иногда (1/1000, ≤1/100) Редко (1/10000; ≤1/1000)
Со стороны системы кроветворения или лимфатической системы   Легкая степень тромбоцитопении    
Нарушения метаболизма Гипергликемия*

Периферические отеки

Гиперволемия

Задержка жидкости

     
Со стороны ЦНС   Головокружение   Синкопе
Со стороны органа зрения Нарушения зрения      
Со стороны сердечно-сосудистой системы Отек нижних конечностей

Брадикардия

Ортостатическая гипотензия

    AV-блокада

Декомпенсация сердечной недостаточности

Со стороны мочевыделительной системы       Недостаточность функции почек
Со стороны ЖКТ Тошнота

Диарея

Рвота

  Запор  
Со стороны репродуктивной системы Генитальный отек      
Реакции в месте введения Отек      

*Гипергликемия (у пациентов с сахарным диабетом).

ОПН и нарушение функции почек — побочные эффекты, которые редко отмечали у пациентов с общим атеросклерозом и/или недостаточностью функции почек. Кроме случаев головокружения, нарушения зрения, брадикардии и обострения сердечной недостаточности, частота побочных эффектов не зависит от дозы.

При титровании дозы есть риск уменьшения сократительной функции миокарда, хотя это отмечали достаточно редко.

Данные о побочных эффектах получены в ходе клинических исследований пациентов с АГ и/или стенокардией. Побочные эффекты карведилола при лечении АГ и стенокардии подобны тем, которые выявляют при лечении сердечной недостаточности, однако частота возникновения побочных эффектов ниже.

  Очень часто

(

1/10)
Часто (1/100; ≤1/10) Иногда (1/1000; ≤1/100) Редко (1/10000; ≤1/1000) Очень редко (≤1/10 000, включая отдельные сообщения
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы       Легкая степень тромбоцитопении

Лейкопения

 
Нарушения метаболизма   Гиперхолестеринемия   Периферические отеки  
Расстройства психики       Нарушения сна, депрессия  
Со стороны ЦНС Головокружение*

Головная боль*

    Парестезии

Синкопе*

 
Со стороны органа зрения Сниженное слезообразование       Нарушение зрения

Раздражение глаз

Со стороны сердечно-сосудистой системы Брадикардия*

Ортостатическая гипотензия*

    Нарушение периферического кровообращения  
Со стороны дыхательной системы       Заложенность носа  
Со стороны ЖКТ   Тошнота

Боль в животе

Диарея

  Запор

Рвота

Сухость во рту
Со стороны опорно-двигательного аппарата Боль в конечностях        
Со стороны мочевыделительной системы       Недостаточность функции почек Нарушение мочеиспускания
Со стороны репродуктивной системы         Импотенция

Реакции в месте введения Слабость*        
Результаты лабораторных исследований       Повышенный уровень трансаминаз  

*Эти реакции особенно распространены в начале терапии.

Очень редкие побочные эффекты включают стенокардию, AV-блокаду и обострение симптомов у пациентов с заболеванием периферических сосудов (перемежающаяся хромота или синдром Рейно).

Со стороны системы дыхания: часто отмечали проявления обструктивного синдрома (одышки) у пациентов с ХОБЛ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко сообщали о различных кожных реакциях (например аллергическая экзантема, крапивница, зуд, а также реакция, подобная красному плоскому лишаю). Могут возникнуть псориазоподобные поражения кожи, а также усугубиться существующие псориатические поражения.

Применение неселективных блокаторов β-адренорецепторов может обусловить проявление латентного сахарного диабета, усугубление проявлений диабета и недостаточный контроль уровня глюкозы крови.

Особые указания

Приведенные ниже предостережения следует учитывать особенно при лечении пациентов с сердечной недостаточностью.

Карведилол следует применять в комбинации с диуретиками, ингибиторами АПФ и/или вазодилататорами. Дозы этих препаратов должны быть стабильными (без коррекции дозы в течение 4 нед). Пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени, дефицитом жидкости или натрия, артериальной гипотензией, а также пациентов пожилого возраста, следует наблюдать в связи с риском появления гипотензии в течение 2 ч после приема первой дозы препарата а также после повышения дозы. При возникновении гипотензии немедленно снижают дозу диуретиков. Если симптомы не исчезают, можно снизить дозу применяемого ингибитора АПФ. Затем можно снизить дозу карведилола или, при необходимости, прекратить его прием. Дозу карвелилола не повышают вновь до достижения контроля над симптомами, вызванным усугублением сердечной недостаточности или расширением сосудов.

Во время терапии карведилолом у пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождающейся низким АД (систолическое ≤100 мм рт. ст.), ИБС, системным атеросклерозом и/или почечной недостаточностью могут отмечать обратимое ухудшение функции почек.

При титровании дозы карведилола пациентам с признаками сердечной недостаточности и сопутствующими факторами риска следует контролировать функцию почек. При значительном ухудшении функции почек дозу карведилола следует снизить или полностью прекратить его прием.

При приеме карведилола совместно с препаратами наперстянки следует учитывать, что и дигоксин, и карведилол удлиняют AV-проводимость.

Другие предостережения связаны с приемом карведилола и блокаторов β-адренорецепторов в целом.

Лицам с ХОБЛ, не применяющим пероральные или ингаляционные препараты, не следует принимать карведилол, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от приема превышает потенциальный риск, связанный с его применением. Если такие больные применяют карведилол, они должны находиться под медицинским контролем как в начале терапии, так и при титровании дозы. При появлении признаков бронхиальной обструкции во время терапии дозу карведилола следует снизить.

Карведилол может маскировать симптомы острой гипогликемии. У пациентов с сахарным диабетом и сердечной недостаточностью при применении карведилола необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы крови.

Карведилол может маскировать симптомы тиреотоксикоза.

Карведилол может вызвать брадикардию. Если ЧСС ниже 55 уд./мин и возникают симптомы, обусловленные брадикардией, дозу карведилола следует снизить.

При назначении карведилола одновременно с антагонистами кальция (особенно верапамилового и дилтиаземового типа) или противоаритмическими препаратами (особенно амиодарон) следует контролировать АД и ЭКГ пациента. Пациентам, принимающим карведилол, не следует вводить в/в эти препараты.

Следует избегать одновременного применения циметидина, поскольку он может потенцировать эффекты карведилола.

Пациентам, пользующимся контактными линзами, необходимо напомнить о вероятности уменьшения слезоотделения.

Карведилол следует с осторожностью применять пациентам с тяжелыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе или получающим десенсибилизирующую терапию, поскольку блокаторы β-адренорецепторов могут повысить аллергенность и тяжесть анафилактических реакций.

Следует соблюдать осторожность при назначении блокаторов β-адренорецепторов пациентам с псориазом, поскольку это может усугубить кожные реакции.

Поскольку кареведилол является сосудорасширяющим β-блокатором, обострение заболеваний периферических сосудов менее вероятно, чем при использовании традиционных блокаторов β-адренорецепторов. Однако до настоящего времени опыт его применения у таких пациентов ограничен. Это же относится и к пациентам с синдромом Рейно.

Больных с известным замедленным метаболизмом дебризохина следует тщательно наблюдать в связи с возможностью появления чрезмерных эффектов карведилола в начале лечения.

Из-за ограниченного опыта применения, карведилол не следует применять пациентам, одновременно принимающим блокаторы α1-  и ли агонисты α2-рецепторов.

Карведилол необходимо с осторожностью принимать пациентам с AV-блокадой I степени, при гипотензии и тяжелых заболеваниях периферических артерий.

Блокаторы β-адренорецепторов уменьшают аритмию во время анестезии, однако при этом может возрасти риск развития гипотензии. Поэтому нужно соблюдать осторожность при сочетанном использовании препарата с определенными анестетиками.

Не следует внезапно прерывать прием карведилола. Терапию необходимо прекращать постепенно, например снижая суточную дозу в 2 раза каждые 3 дня при тщательном контроле АД и ЧСС.

Препарат содержит лактозу. Редкая наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или мальабсорбция глюкозы/галактозы не позволяют применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности и кормления грудью.Применение карведилола в период беременности и кормления грудью не рекомендуется.

В ходе исследований репродуктивной функции, проведенных на животных, не было установлено тератогенного эффекта карведилола, однако клинических подтверждений его безопасности при использовании у беременных женщин недостаточно.

Блокаторы β-адренорецепторов ослабляют плацентарный кровоток, что может привести к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам. Также могут развиться побочные эффекты в результате воздействия на плод и новорожденного (особенно гипогликемия, брадикардия, легочная недостаточность и гипотермия). Существует также повышенный риск кардиореспираторных осложнений у новорожденного.

Карведилол можно применять в период беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода/новорожденного. Лечение следует прекратить за 2–3 дня до предполагаемых родов. Если это невозможно, новорожденный должен находиться под постоянным наблюдением в течение первых 2–3 дней жизни.

Карведилол является липофильным веществом. Исследования на животных в период кормления грудью показывают, что карведилол и его метаболиты проникают в грудное молоко. Поэтому женщины, принимающие карведилол, не должны кормить грудью.

У некоторых лиц может быть нарушено внимание, особенно в начале приема и при коррекции дозы препарата. Случаи воздействия карведилола на способность управлять автомобилем и работать со сложными механизмами при надлежащем терапевтическом контроле не известны.

Взаимодействия

Антиаритмические препараты и антагонисты кальция. У пациентов, одновременно принимающих карведилол и дилтиазем, верапамил и/или амиодарон (per os), отмечали случаи гипотонии и брадикардии. Следует тщательно контролировать показатели ЭКГ и АД при одновременном использовании антагонистов кальция в связи с повышенным риском нарушений предсердно-желудочковой проводимости и развития декомпенсации (синергический эффект). Пациенты, одновременно принимающие карведилол и антиаритмические препараты класса I или амиодарон (per os), должны находиться под тщательным наблюдением. Сообщалось о случаях брадикардии, фибрилляции желудочков и остановки сердца в начале приема блокаторов β-адренорецепторов пациентами, принимающими амиодарон. При одновременном парентеральном применении антиаритмических препаратов класса Іa или Ic может развиться сердечная недостаточность.

Одновременное применение резерпина, гуанетидина, метилдопы, гуанфацина или ингибиторов МАО (за исключением ингибиторов MAO-B) может вызвать брадикардию. Рекомендуется контролировать сердечный ритм.

Дигидропиридины. Дигидропиридины и карведилол не следует применять одновременно, поскольку отмечали случаи развития сердечной недостаточности и тяжелой гипотензии.

Нитраты. При сочетанном приеме нитратов — усиление гипотензии.

Сердечные гликозиды. При одновременном применении карведилола и дигоксина отмечали повышение равновесных концентраций дигоксина примерно у 16% и дигитоксина примерно у 13% пациентов с гипертензией. Рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови вначале и в конце коррекции терапии карведилолом.

Другие антигипертензивные препараты. Карведилол может потенцировать действие других антигипертензивных препаратов (например антагонисты рецептора α1). Могут также усилиться побочные гипотензивные эффекты препаратов других групп, например барбитуратов, фенотиазинов, трициклических антидепрессантов, вазодилататоров и алкоголя.

Циклоспорин. Поскольку терапия карведилолом повышает концентрацию циклоспорина в плазме крови, рекомендуется контролировать эти показатели.

Гипогликемизирующие препараты, включая инсулин. Поскольку способность инсулина и других противодиабетических препаратов снижать уровень глюкозы крови может потенцироваться, и карведилол может маскировать симптомы гипогликемии, важно регулярно определять уровень глюкозы крови.

Клонидин. При отмене комбинированной терапии карведилолом и клонидином карведилол следует отменить за несколько дней до постепенного снижения дозы клонидина.

Ингаляционные анестетики. При анестезии следует учитывать негативные инотропные и гипотензивные взаимодействия карведилола и анестетиков.

Противовоспалительные обезболивающие средства, эстрогены и кортикостероиды. При сочетанном применении данных лекарственных средств антигипертензивный эффект карведилола снижается из-за задержки натрия и жидкости в организме.

Препараты, ингибирующие или индуцирующие ферменты печеночного цитохрома Р450. Больные, принимающие препараты, которые индуцируют ферменты печеночного цитохрома Р450 (например рифампицин и барбитураты) или ингибируют их (например циметидин, кетоконазол, флуоксетин, галоперидол, верапамил, эритромицин), должны находиться под тщательным наблюдением во время одновременного приема карведилола, поскольку индукторы фермента могут снизить концентрацию карведилола в сыворотке крови, а ингибиторы фермента — повысить ее.

Симпатомиметики (α- и β-адреномиметики)— риск развития гипертензии и выраженной брадикардии.

Эрготамин — выраженный сосудосуживающий эффект.

Нервно-мышечные блокаторы — усиление блокады нервно-мышечной передачи.

Передозировка

Симптомы

Передозировка может вызвать тяжелую артериальную гипотензию, брадикардию, сердечную недостаточность, кардиогенный шок и остановку сердца. Кроме того, могут возникнуть нарушения дыхания, бронхоспазм, рвота, потеря сознания, а также судороги.

Лечение

В дополнение к обычным лечебным мероприятиям необходимо контролировать жизненные показатели пациента и при необходимости корригировать их в условиях отделения интенсивной терапии.

Проводится поддерживающая терапия:

атропин: 0,5–2 мг в/в (для лечения тяжелой брадикардии);

глюкагон: вначале 1–10 мг в/в, затем 2–5 мг/ч в виде в/в инфузии (для поддержания функции сердечно-сосудистой системы).

Симпатомиметики в зависимости от их эффективности и массы тела пациента: добутамин, изопреналин или эпинефрин.

Если основным симптомом передозировки является периферическая вазодилатация, пациенту следует назначить норэпинефрин или этилэфрин. Следует тщательно следить за состоянием сердечно-сосудистой системы больного.

В случае возникновения у пациента рефрактерной брадикардии необходимо начать терапию электронным стимулятором сердца. Для лечения бронхоспазма назначают β-симпатомиметики (в виде аэрозоля или также в/в, если аэрозоль недостаточно эффективен) или аминофиллин в/в. Если у пациента возникают судороги, можно ввести диазепам в виде медленной в/в инъекции.

Карведилол в высокой степени связывается с белками плазмы крови и не выводится посредством диализа.

Важно! При тяжелой передозировке или в случае, когда пациент находится в состоянии шока, поддерживающая терапия должна продолжаться достаточно долго, поскольку выведение и перераспределение карведилола, вероятно, будет более медленным, чем обычно. Длительность терапии зависит от степени передозировки; поддерживающее лечение следует продолжать до стабилизации состояния пациента.

Условия хранения

При комнатной температуре 15–25 °C в защищенном от света месте.