Конвулекс р-р для инъекций

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Натрия вальпроат повышает содержание ГАМК в головном мозге, что соответственно приводит к повышению содержания ГАМК в постсинаптических нейронах. Кроме того, натрия вальпроат влияет на транспорт ионов калия через мембраны нейронов. Результатом подобного влияния является подавление возникновения, а также распространения эпилептического возбуждения по нейронам. Натрия вальпроат обладает противосудорожной активностью при разных типах эпилепсии. Препарат не оказывает выраженного снотворного и седативного эффекта, а также угнетающего влияния на дыхательный центр. Не обладает негативным влиянием на АД, ЧСС, функцию почек и температуру тела.

Фармакокинетика

При в/в введении терапевтическая концентрация препарата в сыворотке крови достигается в первые же минуты, при необходимости она может поддерживаться на требуемом уровне с помощью инфузии. Приблизительно 90–95% вальпроевой кислоты связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином; степень связывания уменьшается при введении в более высоких дозах. У пациентов пожилого возраста и у больных с печеночной или почечной недостаточностью степень связывания препарата с белками плазмы крови значительно ниже.

Биотрансформация осуществляется путем глюкуронирования и бета-, омега- и омега-1-окисления. Приблизительно 20% дозы выделяется почками в виде сложного эфира глюкуронида, ≤5% — выводится с мочой в неизмененном виде.

Показания

Генерализованная эпилепсия, особенно при таких припадках: малые (абсансы), большие (судорожные), тонико-клонические, атонические, припадки смешанного типа.

Парциальная эпилепсия: простые и комбинированные припадки, вторичные генерализованные припадки, специфические синдромы (Веста, Леннокса — Гасто).

Применение

Суточную дозу препарата подбирают индивидуально с учетом возраста, массы тела и чувствительности к вальпроату натрия.

Если существенная корреляция между суточной дозой, концентрацией в сыворотке крови и терапевтическим эффектом отсутствует, оптимальную дозу необходимо подбирать с учетом клинического эффекта. Если адекватного терапевтического эффекта достигнуть не удалось или возникли побочные эффекты терапии, следует определить уровень вальпроата в плазме крови и провести контроль клинических показателей. Эффективная концентрация в плазме крови составляет от 40 до 100 мг/л (300–700 мкмоль/л).

Доза для медленного в/в введения составляет 5–10 мг/кг массы тела. У больных среднего возраста с массой тела 65 кг это составляет приблизительно 500 мг натрия вальпроата, или содержимое 1 ампулы. Если существует необходимость применения препарата в виде в/в инфузии, рекомендуемая скорость введения составляет 0,5–1 мг/кг/ч. В случаях, когда необходимо быстро достичь и поддерживать высокую концентрацию препарата в плазме крови, рекомендуется следующая схема введения: в/в введение натрия вальпроата в дозе 15 мг/кг на протяжении 5 мин, через 30 мин начать инфузию натрия вальпроата со скоростью 1 мг/кг/ч под контролем концентрации в плазме крови (для достижения уровня 75 мкг/мл). Для надлежащего подбора дозы следует учитывать клиническое состояние пациента.

При необходимости повторной инъекции или инфузии натрия вальпроата, максимальная суточная доза не должна превышать 2500 мг.

Детям, в том числе грудного возраста старше 2 мес, сначала следует назначить препарат перорально (обычно в дозе 20–30 мг/кг/сут), а потом — в/в инъекции или инфузию со скоростью 0,8–1,35 мг/кг/ч.

Если необходимо перевести больного с перорального на инъекционное или инфузионное введение препарата, соотношение доз должно составлять 1:1. В/в введение следует начинать через 12 ч после последнего приема пероральной дозы.

Максимальная суточная доза для в/в введения — 2500 мг.

Рекомендуемые средние суточные дозы натрия вальпроата:

• для лиц среднего и пожилого возраста — 20 мг/кг;

• для подростков — 25 мг/кг;

• для детей — 30 мг/кг.

Р-р для инфузий готовят из расчета: содержимое 1 ампулы (500 мг натрия вальпроата) на 500 мл инфузионного р-ра. Готовый р-р вводят со скоростью 1 мл/кг/ч.

Для приготовления инфузионного р-ра натрия вальпроата необходимо использовать следующие р-ры: изотонический р-р натрия хлорида; 5% р-р глюкозы; р-р Рингера лактатный.

Р-р для инъекций следует вводить медленно (приблизительно в течение 3–5 мин), только в/в или применять в виде инфузии (для продолжения терапии или при повторном введении). Нельзя вводить одновременно с другими р-рами для в/в введения.

Пригоден к использованию только прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый р-р.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к натрию вальпроату или другим компонентам препарата, заболевания печени (в том числе острый и хронический гепатит) и поджелудочной железы, печеночная порфирия, геморрагический диатез, I триместр беременности.

Побочные эффекты

Со стороны системы крови: редко — тромбоцитопения (особенно у детей), лейкопения, снижение свертываемости крови, которое сопровождается увеличением времени кровотечения, петехиальными кровоизлияниями, гематомами, кровотечениями, гипофибриногенемия, эозинофилия, анемия.

Со стороны нервной системы и органов чувств: возможны головная боль, сонливость, парестезии, нарушение сознания, ступор, депрессия, ощущение усталости, слабость, агрессивное поведение, тремор, редко — мышечные спазмы и атаксия, повышенная раздражительность, гиперактивность, галлюцинации, шум в ушах, энцефалопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: энурез.

Со стороны ЖКТ: в зависимости от дозы возможно увеличение или уменьшение массы тела, повышение аппетита или анорексия, тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, диарея и другие диспептические расстройства, нарушение функции печени (повышение уровня печеночных трансминаз и уровня билирубина в сыворотке крови) и поджелудочной железы, панкреатит.

Со стороны кожных покровов: фотосенсибилизация, алопеция.

Аллергические реакции: кожная сыпь, ангионевротический отек, некротизирующее поражение кожи с летальным исходом (у детей старшего возраста при применении на протяжении 6 мес).

Лабораторные показатели: очень редко сообщается о возможном повышении уровня тестостерона.

Прочие: редко — неспецифическая боль и энурез, в основном у детей, возможность возникновения поликистоза яичников. Кроме того, возможны аменорея и прочие нарушения менструального цикла. Существуют единичные сообщения о развитии синдрома Фанкони (метаболический ацидоз, фосфатурия, аминоацидурия, глюкозурия), проходящего после отмены вальпроата натрия. При применении вальпроата натрия в виде р-ра для инъекций могут возникать быстропроходящая тошнота и сонливость сразу же после введения препарата.

Особые указания

При применении натрия вальпроата следует регулярно контролировать уровень трансаминаз, билирубина, амилаз и количества тромбоцитов в крови (каждые 3 мес).

Препарат тормозит агрегацию тромбоцитов, что может вызывать удлинение времени свертывания крови при кровотечениях. Следует учитывать возможность развития геморрагических осложнений в послеоперационный период у больных, применяющих вальпроат натрия. При длительном применении препарата возможно развитие гематом и кровотечений. В таких случаях препарат следует немедленно отменить.

Натрия вальпроат может обусловить развитие медикаментозного панкреатита и нарушения функции печени (особенно в первые 6 мес применения), поэтому на протяжении этого периода необходимо регулярно контролировать функциональное состояние поджелудочной железы и печени, уровень протромбина. Нарушение функции печени, печеночная недостаточность во время терапии вальпроатом натрия иногда развивается у детей с эпилепсией и сопутствующими метаболическими и дегенеративными заболеваниями, органической патологией мозга и замедленным умственным развитием.

Прекращать лечение вальпроатом натрия следует, постепенно снижая дозу, контролируя ЭЭГ, параметры которой не должны ухудшаться. При снижении дозы препарата у детей следует учитывать массу тела и возрастные особенности.

Назначение препарата в период беременности возможно только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В период беременности применение вальпроата натрия не должно перерываться без наличия четких медицинских показаний, поскольку внезапное прекращение применения или резкое снижение дозы препарата может вызвать эпилептические припадки у беременной, способные нанести значительный ущерб матери и плоду.

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о необходимости применения контрацептивных мер до начала терапии вальпроатом.

Существуют сообщения о развитии геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроат на протяжении периода беременности. Развитие синдрома связано с гипофибриногенемией, способной приводить к снижению свертываемости крови. Следует дифференцировать этот синдром с дефицитом фолиевой кислоты.

Необходимо контролировать тромбоцитарный индекс, уровень фибриногена и факторов свертывания крови у новорожденных, матери которых принимали препарат.

Вальпроат проникает через плацентарный барьер и достигает более высоких концентраций в эмбриональной крови, чем в материнской.

Натрия вальпроат выделяется в грудное молоко. В состоянии динамического равновесия концентрация вальпроата в грудном молоке составляет приблизительно 10% концентрации в сыворотке крови. Рекомендуется прекратить кормление грудью при применении вальпроата натрия.

Натрия вальпроат следует использовать с осторожностью у детей, нуждающихся в дополнительном применении противоэпилептических средств; у детей и подростков с сопутствующими заболеваниями и психическими нарушениями; при поражении костного мозга; при энзимопатии: при гипопротеинемии; при системной красной волчанке.

Натрия вальпроат ослабляет внимание и обладает легким седативным эффектом, поэтому следует соблюдать осторожность при работе с механизмами и воздержаться от управления транспортными средствами в период лечения.

Взаимодействия

До начала в/в введения натрия вальпроата одновременно с другими противоэпилептическими средствами следует определить их концентрации в плазме крови, чтобы скорректировать индивидуальную дозу перорально принимаемых антиэпилептических препаратов.

Фенобарбитал, примидон, фенитоин и карбамазепин при одновременном применении с вальпроатом натрия ускоряют его выведение из организма, снижают его уровень в плазме крови, что может приводить к снижению эффективности терапии вальпроатом натрия.

Мефлохин при сочетанном применении ускоряет метаболизм вальпроата натрия и способен вызывать развитие эпилептических припадков.

При одновременном применении циметидина и эритромицина концентрация вальпроата в плазме крови может повышаться (вследствие уменьшения его метаболизма в печени).

При сочетанном применении вальпроата натрия с панипенемом и меропенемом концентрация вальпроата натрия в сыворотке крови снижается, что может приводить к развитию эпилептических припадков.

В случае одновременного применения вальпроата натрия и препаратов, связывающихся с белками крови (ацетилсалициловая кислота), концентрация свободной фракции вальпроата в сыворотке крови может повышаться.

Вальпроат натрия потенцирует действие психотропных средств, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины; в таких случаях следует провести клинические исследования и определить адекватную дозу.

Вальпроат натрия потенцирует действие алкоголя.

Вальпроат натрия повышает концентрацию фенобарбитала в плазме крови и усиливает его седативный еффект, в основном у детей. При необходимости применения такой комбинации следует контролировать уровень фенобарбитала в плазме крови.

Вальпроат повышает уровень примидона в плазме крови и потенцирует седативный эффект при длительном применении. Следует проводить клинические исследования состояния больных перед началом комбинированной терапии для подбора адекватной дозы.

Вальпроат натрия снижает общую концентрацию фенитоина в плазме крови. Кроме того, вальпроат натрия увеличивает свободную фракцию фенитоина при передозировке (вальпроат вытесняет фенитоин из его связи с белками крови и уменьшает его печеночный метаболизм).

При одновременном применении с карбамазепином вальпроат натрия потенцирует токсическое действие последнего. Следует контролировать клинические и лабораторные показатели до начала и на протяжении одновременного применения карбамазепина и вальпроата натрия.

Вальпроат натрия уменьшает метаболизм ламотриджина и уменьшает период его полувыведения. Может потребоваться снижение дозы ламотриджина. Одновременное применение ламотриджина и вальпроата натрия может повышать риск развития кожных реакций (в основном у детей).

Вальпроат повышает концентрацию зидовудина в плазме крови и его токсичность.

Передозировка

При подозрении на передозировку натрия вальпроата прежде всего следует исключить попытку суицида. В терапевтических концентрациях в плазме крови (приблизительно 40–100 мкг/мл) вальпроат натрия не оказывает токсического действия. Очень редко острая токсичность вальпроата натрия может проявляться у взрослых и детей при концентрации в сыворотке крови, значительно превышающей 100 мкг/мл.

Симптомы

Выраженный седативный эффект, нарушение равновесия и координации движений, миастения, гипорефлексия, миоз, блокада сердца, метаболический ацидоз, коматозное состояние (на ЭЭГ — увеличение медленных волн и фоновой активности).

Лечение

Специфического антидота нет. Терапия должна быть направлена на ускорение выведения вальпроата и поддержания жизненно важных функций организма. Целесообразно проведение гемодиализа и гемоперфузии, назначение активированного угля и в/в введение налоксона.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре до 25 °С. Инфузионный р-р, готовый к применению, следует использовать не позднее 24 ч и хранить при температуре не выше 20–25 °С в плотно закрытом флаконе.