Ламотриджин плива

Фармакологические свойства

Ламотриджин (INN Lamotriginum) — противоэпилептическое средство, снижает патологическую активность нейронов без угнетения их функции, стабилизирует нейрональные мембраны благодаря влиянию на Na+-каналы, блокирует чрезмерный выброс возбуждающих аминокислот (глутамата), не снижая его нормального высвобождения.

После перорального применения ламотриджин быстро и полностью абсорбируется в ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–3 ч. Ламотриджин имеет линейный фармакокинетический профиль при применении в дозах до 450 мг, то есть максимальной из испытанных разовых доз. После употребления пищи время достижения максимальной концентрации возрастает, но абсорбция остается неизменной.

Степень связывания ламотриджина с белками плазмы — около 55%. Объем распределения составляет 0,9–1,2 л/кг.

Основной метаболит — N-глюкуронид составляет 65% соответствующей дозы и выводится с мочой. В метаболизме ламотриджина и его основных метаболитов принимает участие фермент УДФ-глюкуронилтрансфераза. Определенным образом препарат индуцирует свой собственный метаболизм, который приводит к уменьшению периода полувыведения на 25% в условиях равновесной концентрации после приема дозы 150 мг 2 раза в сутки.

Нет доказательств того, что Ламотриджин влияет на фармакокинетику других противосудорожных средств, подвергающихся метаболизму с помощью системы цитохрома Р450. У взрослых клиренс Ламотриджина составляет в среднем 39±14 мл/мин; период полувыведения — в среднем 24–35 ч и зависит от сопутствующего применения лекарственных средств. Ламотриджин метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся с мочой. Меньше 10% активного вещества выводится с мочой в неизмененном виде, около 2% выводится с калом. При исследовании больных с синдромом Гилберта — средний клиренс меньше на 32%.

На период полувыведения препарата значительно влияет прием других противосудорожных средств.

При одновременном приеме со средствами, индуцирующими ферменты, такими как карбамазепин и фенитоин, период полувыведения Ламотриджина уменьшается почти до 14 ч, а при приеме средств, угнетающих ферменты, например вальпроат натрия, период полувыведения увеличивается до 70 ч.

Пожилой возраст

По данным фармакокинетического анализа, не выявлено отличия клиренса ламотриджина у больных молодого и пожилого возраста. После одноразового приема препарата средний клиренс по сравнению с больными 20-летнего возраста, у больных 70-летнего возраста снизился с 35 мл/мин до 31 мл/мин, то есть на 12%. После 48-недельного лечения препаратом снижение составляло 10% (с 41 мл/мин до 37 мл/мин). В группе с 12 здоровыми добровольцами пожилого возраста изучали фармакокинетику одноразовой дозы Ламотриджина 150 мг. В 9 клинических случаях средний клиренс пациентов пожилого возраста (0,39 мл/мин/кг) отвечал среднему клиренсу у исследуемых пациентов молодого возраста, принимающих разовую дозу 30–450 мг препарата (0,31–0,65 мл/мин/кг).

Печеночная недостаточность

Исследование фармакокинетики одноразовой дозы провели среди 24 больных с разной степенью печеночной недостаточности и 12 здоровых добровольцев. При легкой степени печеночной недостаточности (А по Чайлд-Пью) средний клиренс составляет 0,31 мл/мин/кг, при средней степени тяжести (Б по Чайлд-Пью) — 0,24 мл/мин/кг, при тяжелой степени тяжести (С по Чайлд-Пью) — 0,10 мл/мин/кг, при 0,34 мл/мин/кг у здоровых добровольцев.

Показания

Взрослые и подростки:

• монотерапия при эпилепсии (первичные, парциальные и генерализованные приступы, включая вторичные тонико-клонические приступы);

• дополнительная терапия эпилепсии (первичные, парциальные и генерализованные приступы, включая вторичные тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса — Гасто).

Применение

Таблетки Ламотриджина глотают целыми, запивая небольшим количеством жидкости.

После достижения противоэпилептического эффекта при комбинированной терапии противосудорожные лекарственные средства, применяемые вместе с Ламотриджином, можно отменить и продолжать лечение Ламотриджином в качестве монотерапии.

Эпилепсия

Взрослые и подростки старше 12 лет

Монотерапия (таблица).

Начальная доза Ламотриджина — 25 мг 1 раз в сутки на протяжении 2 нед; в течение последующих 2 нед — 50 мг 1 раз в сутки; в дальнейшем дозу увеличивают до максимальной на 50–100 мг в течение 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Как правило, поддерживающая доза составляет 100–200 мг в сутки в 1 или 2 приема. У некоторых пациентов для достижения необходимого терапевтического ответа может понадобиться доза 500 мг Ламотриджина в сутки.

Как средство дополнительной терапии с другими противоэпилептическими препаратами (см. таблицу).

Пациенты, принимающие вальпроат с/без других противоэпилептических препаратов

Начальная доза — 25 мг через день в течение 2 нед, затем — 25 мг/сут ежедневно в течение 2 нед. Затем дозу можно увеличивать максимально на 25–50 мг каждые 1–2 нед до достижения терапевтического эффекта. Как правило, поддерживающая доза равна 100–200 мг/сут в 1 или 2 приема. У некоторых пациентов для достижения необходимого терапевтического эффекта доза должна составлять 500 мг/сут.

Пациенты, принимающие другие противоэпилептические препараты или другие активные субстанции, индуцирующие метаболизм ламотриджина с/без подобных препаратов, исключая вальпроат

Начальная доза — 50 мг/сут в течение 2 нед, затем 100 мг/сут, разделенная на 2 приема в течение 2 нед. В последующем дозу можно повышать максимально на 100 мг каждые 1–2 нед до достижения терапевтического эффекта. Как правило, поддерживающая доза — 200–400 мг/сут, которые делят на 2 приема. У некоторых пациентов для достижения необходимого терапевтического эффекта суточная доза должна составлять 500–700 мг.

Пациенты, принимающие окскарбазепин без других активных субстанций, влияющих на метаболизм ламотриджина

Начальная доза — 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, затем 50 мг/сут ежедневно в течение 2 нед. В последующем дозу можно повышать максимально на 50–100 мг каждые 1–2 нед до достижения терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая доза составляет 100–200 мг/сут в 1 или 2 приема (см. таблицу).

Рекомендованное повышение дозы ламотриджина для лечения эпилепсии у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет (общая суточная доза в мг/сут):

Режим лечения Недели 1+2 Недели 3+4 Поддерживающая доза
Монотерапия 25 мг (1 раз в сутки) 50 мг (1 раз в сутки) 100–200 мг/сут в 1 или 2 приема; для достижения терапевтического эффекта суточная доза может быть повышена максимально на 50–100 мг каждые 1–2 нед
Дополнительное лечение с вальпроатом вместе или без других противоэпилептических препаратов 12,5 мг (25 мг через день) 25 мг (1 раз в сутки) 100–200 мг/сут в 1 или 2 приема; для достижения терапевтического эффекта суточная доза может быть повышена максимально на 25–50 мг каждые 1–2 нед
Дополнительное лечение с энзиминдуцирующими противоэпилептическими* препаратами вместе или без других противоэпилептических препаратов (исключая вальпроат) 50 мг (1 раз в сутки) 100 мг (разделенные на 2 дозы) 200–400 мг/сут в 2 приема; для достижения терапевтического эффекта суточная доза может быть повышена максимально на 100 мг каждые 1–2 нед
Дополнительное лечение вместе с окскарбазепином без других энзим-индуцирующих или ингибирующих препаратов 25 мг (1 раз в сутки) 50 мг (1 раз в сутки) 100–200 мг/сут в 1 или 2 приема; для достижения терапевтического эффекта суточная доза может быть повышена максимально на 50–100 мг каждые 1–2 нед
*Например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон или другие индукторы ферментов.

Пациентам, принимающим противосудорожные препараты, взаимодействие которых с Ламотриджином не известно, следует назначать такую же схему повышения доз, как и для пациентов, принимающих ламотриджин с вальпроатом натрия.

Специальные группы пациентов

Дети в возрасте младше 12 лет

Клинических данных относительно безопасности и эффективности применения у детей до 12 лет нет.

Больные пожилого возраста (старше 65 лет)

Изменять дозу не следует. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе не отличается от такой у взрослых пациентов среднего возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Начальную дозу, повышение дозы и максимальную дозу следует уменьшить на 50% для пациентов с умеренной степенью (стадией В по классификации Чайлд-Пью) и на 75% — для пациентов с тяжелой степенью (стадией С по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточности. При повышении и определении поддерживающей дозы следует учитывать терапевтический эффект.

Пациенты с почечной недостаточностью

При применении у больных с почечной недостаточностью следует придерживаться осторожности.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ламотриджину или другим составляющим препарата.

Побочные эффекты

Побочные реакции представлены для каждого заболевания отдельно; для оценки побочных эффектов препарата следует принимать во внимание обе группы.

Побочные эффекты классифицированы на категории в зависимости от частоты их возникновения: очень частые (1/10), частые (1/100, ≤1/10), не частые (1/1000, ≤1/100), редкие (1/10 000, ≤1/1000), единичные (≤1/10 000).

Эпилепсия. Ниже перечисленны данные, полученные в ходе клинических исследований.

Со стороны кожных покровов.

Монотерапия: очень часто — кожные высыпания; комбинированная терапия: очень часто — кожные высыпания, редко — синдром Стивенса — Джонсона; в единичных случаях — токсический эпидермальный некролиз.

Появление кожных высыпаний вероятно тесно связано с высокими дозами, чрезмерно быстрым темпом повышения дозы или с одновременным приемом вальпроата.

Со стороны системы крови: очень редко — нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: очень редко — синдром повышенной чувствительности (высокая температура, лимфоаденопатия, отек лица, нарушения со стороны печени и крови, синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции (ДВК) с дальнейшим развитием полиорганной дисфункции.

Кожные высыпания являются составляющей синдрома повышенной чувствительности, протекающего с разной степенью тяжести, иногда с развитием ДВК. Важно помнить, что ранние проявления повышенной чувствительности (например повышенная температура тела, лимфаденопатия) могут возникать и без кожных высыпаний. При появлении этих симптомов необходимо повторно обследовать больного и прекратить лечение Ламотриджином, если развитие симптомов нельзя объяснить другой причиной.

Психические нарушения: часто — раздражительность; не часто — агрессивность; очень редко — галлюцинации, нарушение сознания.

Со стороны ЦНС.

Монотерапия: очень часто — головная боль, часто — сонливость, бессонница, головокружение, тремор, не часто — атаксия. Комбинированная терапия: очень часто — головная боль, головокружение; часто — нистагм, тремор, атаксия, сонливость, бессонница; очень редко — повышенная возбудимость, потеря равновесия, нарушение двигательной активности, ухудшение течения болезни Паркинсона, экстрапирамидные симптомы, хореоатетоз, рост частоты судорожных приступов.

Ламотриджин ухудшает течение болезни Паркинсона; экстрапирамидные симптомы и хореоатетоз без болезни Паркинсона возникают редко.

Со стороны органов зрения: очень часто — диплопия, снижение остроты зрения, редко — конъюнктивит.

Со стороны ЖКТ.

Монотерапия: часто — тошнота. Комбинированная терапия: часто — тошнота, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — повышение уровня печеночных ферментов, печеночная недостаточность. Нарушение функции печени, как правило, является составляющей синдрома повышенной чувствительности, однако не всегда сопровождаются другими симптомами повышенной чувствительности.

Со стороны соединительной ткани: очень редко — симптомы системной красной волчанки.

Общие, дозозависимые: часто — повышенная утомляемость.

Особые указания

Препарат с осторожностью назначают пациентам с почечной недостаточностью.

При отмене сочетанно назначаемых противосудорожных препаратов и продолжении лечения Ламотриджином как монотерапии или при назначении других противосудорожных средств на фоне лечения Ламотриджином, необходимо учитывать их влияние на его фармакокинетику. Не следует превышать рекомендованные дозы и изменять схему повышения доз Ламотриджина в связи с риском возникновения кожных реакций. Кожные высыпания, как правило, отмечают в течение первых 8 нед от начала лечения ламотриджином и в большинстве случаев их проявления незначительные. Повышение риска возникновения кожных высыпаний связано с применением ламотриджина в высоких начальных дозах и нарушением рекомендованной схемы повышения доз при терапии Ламотриджином, а также с совместным применением вальпроата натрия, который увеличивает период полувыведения ламотриджина почти в 2 раза. При наличии кожных высыпаний следует немедленно осмотреть пациента и отменить прием Ламотриджина, если нет подтверждения, что появление кожных высыпаний не связано с применением препарата. Кожные высыпания являются частью синдрома гиперчувствительности, проявляющегося различными общими симптомами, включая лихорадку, лимфоаденопатию, отек лица, изменения гемограммы и нарушением функции печени. Степень тяжести синдрома гиперчувствительности может быть разной; в единичных случаях отмечают диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и полиорганную недостаточность. Ранние признаки гиперчувствительности (например лихорадка, лимфоаденопатия) могут появиться даже при отсутствии кожных высыпаний. В таких случаях пациента следует немедленно осмотреть и отменить прием Ламотриджина, если не установлена другая причина проявления этих признаков.

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы и потому при длительной терапии может влиять на метаболизм фолатов. В некоторых случаях тяжелые судорожные приступы, включая эпилептический статус, приводят к развитию рабдомиолиза, полиорганной дисфункции, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом.

Подобные состояния отмечают и на фоне терапии Ламотриджином.

Женщины, принимающие пероральные гормональные контрацептивы на фоне терапии Ламотриджином, должны находиться под наблюдением врача (в связи с возможным изменением менструального цикла).

Ламотриджин показан для предотвращения случаев эмоциональных нарушений у больных с биполярными расстройствами, преимущественно путем предотвращения возникновения депрессивных состояний.

В связи с возможностью перекрестных реакции при применении препарата необходимо придерживаться особой осторожности пациентам с известной повышенной гиперчувствительностью к карбамазепину и фенитоину.

Период беременности и кормления грудью

Применение препарата возможно лишь тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Метаболические изменения во время беременности могут повлиять на уровень ламотригина и/или его терапевтический эффект. Было зафиксировано снижение уровня ламотригина в период беременности. Необходимо назначение фолиевой кислоты в период беременности, так как Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы и влияет на метаболизм фолатов.

Ламотриджин проникает в грудное молоко и концентрация его в сыворотке крови у ребенка может быть такой, как и диапазон эффективных концентраций в крови у матери. Поэтому кормление грудью во время лечения препаратом следует прекратить.

Дети

Клинические данные относительно безопасности и эффективности применения у детей в возрасте младше 12 лет отсутствуют.

Поскольку первые признаки кожных высыпаний у детей могут быть по ошибке расценены как инфекция, следует учитывать возможность развития побочных реакций у детей, у которых появляются кожные высыпания и лихорадка на протяжении первых 8 нед терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Индивидуальная реакция на препарат может изменить способность реагировать на внешние раздражители, то есть снижение способности к активному участию в дорожном движении, управлении машинами и другими механизмами. Особенно это касается начала лечения, изменения дозирования, перехода на другой препарат или приема алкоголя во время лечения. Лечение Ламотриджином требует регулярного врачебного наблюдения.

Взаимодействия

Противосудорожные средства, индуцирующие печеночные ферменты (в том числе фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), ускоряют метаболизм Ламотриджина. Вальпроат натрия замедляет метаболизм Ламотриджина, так как конкурентно метаболизируется печеночными ферментами.

У подростков в возрасте старше 12 лет при приеме Ламотриджина вместе с препаратами, являющимися индукторами ферментов печени, такими как карбамазепин и фенитоин, период полувыведения ламотриджина составляет около 7 ч, при применении с вальпроатом натрия он возрастает приблизительно до 40–50 ч.

У взрослых период полувыведения ламотриджина уменьшается до 14 ч при сочетанном применении ламотриджина и средств, индуцирующих печеночные ферменты, например карбамазепина и фенитоина; при применении с вальпроатом натрия этот показатель повышается приблизительно до 70 ч.

Ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови этинилэстрадиола и левоноргестрела при сочетанном применении гормональных контрацептивов и Ламотриджина.

Существуют сообщения о головокружении, атаксии, диплопии, нарушении остроты зрения и тошноты у пациентов, принимающих карбамазепин после лечения Ламотриджином, обычно исчезающие при снижении дозы карбамазепина.

Передозировка

Симптомы

При однократном приеме Ламотриджина в дозе, в 10–20 раз превышающей максимальную терапевтическую, отмечали нистагм, атаксию, нарушение сознания и кому.

Лечение

При необходимости госпитализация, промывание желудка, применение активированного угля, проведение соответствующей симптоматической терапии.

Условия хранения

Хранить в сухом месте при комнатной температуре 15–25 °С.