ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: базисный противоревматический препарат, обладающий антипролиферативными, иммунодепрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида — А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство угнетать этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G₁. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом. Терапевтический эффект обычно проявляется через 4–6 нед и может нарастать в дальнейшем в течение 4–6 мес.
Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит — А771726 (первичный метаболизм осуществляется в кишечнике и печени). В плазме, моче или кале обнаруживаются следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo. При приеме внутрь абсорбция составляет 82–95%. Максимальная концентрация А771726 достигается через 1–24 ч после однократно принятой дозы. Прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. В дозе 5–25 мг фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость. В дозе 20 мг в сутки средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл. А771726 быстро связывается с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 — 0,2%. Связь с белками А771726 более вариабельна и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или с ХПН.
Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифторметилаланин. Выводится А771726 медленно, клиренс составляет 31 мл/ч. Период полувыведения — 2 нед. У больных с ХПН период полувыведения удлиняется.

ПОКАЗАНИЯ: ревматоидный артрит (активная форма).

ПРИМЕНЕНИЕ: внутрь, начальная доза — 100 мг однократно в течение 3 дней, затем переходят на поддерживающее лечение — 10–20 мг 1 раз в день. Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: гиперчувствительность к лефлуномиду, печеночная недостаточность, тяжелый иммунодефицит (в том числе СПИД), нарушение костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения или тромбоцитопения, не связанные с ревматоидным артритом), тяжелые инфекции, умеренная или тяжелая почечная недостаточность, тяжелая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме), период беременности и кормления грудью, женщины репродуктивного возраста (не использующие контрацептивы в период лечения лефлуномидом и пока плазменный уровень активного метаболита выше 0,02 мг/л), возраст до 18 лет.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД.
Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, анорексия, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), абдоминальная боль, повышение активности печеночных трансаминаз, особенно АлАТ, реже γ-глутаминтрансферазы, ЩФ, гипербилирубинемия, гепатит, холестастатическая желтуха, печеночная недостаточность, острый некроз печени.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: тендовагинит; разрыв связок.
Со стороны кожных покровов: усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи.
Аллергические реакции: сыпь (в том числе макулопапулезная сыпь), зуд кожи; крапивница, мультиформная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса — Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); анафилактические/анафилактоидные реакции.
Со стороны органов кроветворения: лейкопения, анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты менее 100 000/мкл), эозинофилия, панцитопения; менее 0,01% — агранулоцитоз.
Лабораторные показатели: незначительная гиперлипидемия, гипоурикемия, повышение активности ЛДГ и КФК, незначительная гипофосфатемия.
Прочие: обратимое снижение концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности; менее 0,01% — развитие тяжелых инфекций и сепсиса.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: препарат должен назначаться после тщательного медицинского обследования специалистами, имеющими необходимый опыт лечения ревматоидного артрита. Режим дозирования препарата при ХПН легкой степени не определен. Перед началом лечения необходимо помнить о возможном увеличении количества побочных эффектов у пациентов, получавших ранее базисные препараты для лечения ревматоидного артрита, обладающие гепато- и гематотоксическими действиями. Активный метаболит лефлуномида — А771726 характеризуется длительным периодом полувыведения — 1–4 нед. Могут возникнуть серьезные нежелательные эффекты (например гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции), даже при прекращении лечения лефлуномидом. Поэтому при возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата (например метотрексата) после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру «отмывания»: колестирамин — 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней; в качестве альтернативы — 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза в сутки в течение 11 дней. Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях с летальным исходом, при лечении лефлуномидом, большинство которых наблюдалось в первые 6 мес лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько факторов риска, необходимо точно выполнять рекомендации по наблюдению пациентов в процессе лечения. Необходим контроль активности АлАТ перед началом терапии, а затем каждый месяц в течение первых 6 мес лечения, с последующим контролем 1 раз каждые 2–3 мес. Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения уровня АлАТ: при подтвержденном превышении верхней границы нормы АлАТ в 2–3 раза — снижение дозы с 20 до 10 мг/сут (возможно продолжение приема лефлуномида при условии тщательного контроля этого показателя); если 2-, 3-кратное превышение верхней границы нормы АлАТ сохраняется или если имеется подъем уровня АлАТ, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен и начата процедура «отмывания». В период лечения рекомендуется воздержаться от приема этанола (повышение риска гепатотоксичности). Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, необходимо проводить до начала лечения, а также каждые 2 нед в течение первых 6 мес лечения и каждые 8 нед после завершения лечения. У больных с ранее имевшей место анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у больных с нарушениями функции костного мозга или с риском развития таких нарушений возрастает опасность возникновения гематологических нарушений. При возникновении подобного рода явлений следует использовать процедуру «отмывания» для снижения уровня А771726 в плазме крови. При развитии тяжелой гематотоксичности необходимо прекратить прием лефлуномида и любого другого сопутствующего препарата, угнетающего костномозговое кроветворение, и начать процедуру «отмывания». В случае развития язвенного стоматита следует прекратить прием лефлуномида. Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса — Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших лефлуномид. В случае возникновения кожных и/или слизистых реакций необходимо отменить прием лефлуномида и любого другого связанного с ним препарата и немедленно начать процедуру «отмывания» (в подобных случаях оно имеет существенное значение), повторное назначение противопоказано. Препараты, подобные лефлуномиду и обладающие иммунодепрессивными свойствами, повышают риск развития различных инфекций. Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При возникновении тяжелого инфекционного заболевания необходимо прервать лечение лефлуномидом и начать процедуру «отмывания». Необходимо тщательно наблюдать за больными с выраженной туберкулиновой реактивностью из-за риска реактивации туберкулеза. Перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролировать уровень АД. Отсутствуют экспериментальные данные о риске фетотоксичности при использовании лефлуномида мужчинами. Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам при планировании потомства необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней или 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза в день в течение 11 дней. Мужчины, получающие лечением лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата и о необходимости использовать адекватные средства контрацепции. Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом. В случае подозрения на наступление беременности необходимо незамедлительно сообщить об этом врачу. Врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Быстрое снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью процедуры «отмывания» препарата при подозрении на беременность поможет снизить риск, которому подвергается плод. В случае если женщина, принимающая лефлуномид, хочет забеременеть, рекомендуется следовать одной из ниже указанных процедур, чтобы удостовериться в том, что плод не подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л). Период ожидания: допускается, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Предполагается, что концентрация может стать ниже 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом. После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови как минимум через 14 дней. Если величина обоих измерений ниже 0,02 мг/л, риск тератогенного действия отсутствует. Далее следует процедура «отмывания». Независимо от выбранной процедуры «отмывания» необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом как минимум в 14 дней. Оплодотворение возможно через 1,5 мес после установления концентрации активного метаболита ниже 0,02 мг/л. Необходимо воздерживаться от зачатия в течение 2 лет после прекращения лечения лефлуномидом. Если период ожидания примерно в 2 года при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно провести процедуру «отмывания» в профилактических целях. Возможно снижение контрацептивной активности пероральных противозачаточных средств в результате процедуры «отмывания» с колестирамином или активированным углем. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции. В эксперименте показано, что лефлуномид и его метаболиты проникают в грудное молоко.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: в настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например хлорохином и гидроксихлорохином), препаратами золота (в/м или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными средствами (за исключением метотрексата). Не известен риск, связанный с назначением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например метотрексатом) нежелательны. Недавнее, сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических воздействий. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний. Следует соблюдать осторожность при назначении препаратов, метаболизирующихся под действием CYP 2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид), за исключением НПВП. Увеличение выраженности побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без периода «отмывания». У больных ревматоидным артритом не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10–20 мг/сут) и метотрексатом (10–25 мг/нед). Колестирамин или активированный уголь быстро и значительно снижают концентрацию А771726 в плазме крови. Возможно совместное применение с НПВП и ГКС. Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно не известны. Клинически значимое взаимодействие с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) отсутствует. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида на фоне многократных доз рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450) максимальные концентрации А771726 возросли примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен. Не наблюдается снижения контрацептивного эффекта при совместном применении с трехфазными пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, при этом фармакокинетика А771726 не изменялась. Нет данных относительно эффективности и безопасности вакцинации на фоне лечения лефлуномидом (не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами). Следует учитывать длительный период полувыведения препарата при планировании вакцинации живой вакциной после его отмены.

ПЕРЕДОЗИРОВКА: данных относительно передозировки лефлуномида или вызванной им интоксикации у человека нет. Показано назначение колестирамина или активированного угля. Колестирамин, принимаемый перорально по 8 г 3 раза в день в течение суток, снижает содержание А771726 в плазме крови примерно на 40% через 24 ч и на 49–65% через 48 ч. Введение активированного угля (в виде суспензии) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) снижает концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 ч и на 48% через 48 ч.