Лирика

Фармакологические свойства

Прегабалин (S-3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота) — противоэпилептическое средство. Прегабалин связывается со вспомогательной субъединицей (α2 -δ-белок) потенциал-зависимых кальциевых каналов в ЦНС, активно замещая [3Н]-габапентин. Экспериментально получены доказательства того, что для проявления анальгезирующего и противосудорожного действия необходимо связывание прегабалина с α2 -δ-сайтом. Кроме того, прегабалин уменьшает высвобождение некоторых нейротрансмиттеров, включая глутамат, норадреналин, а также субстанцию Р. Значение этих эффектов для клинической фармакологии прегабалина остается неизвестным. Прегабалин не выявляет сродства к сайтам рецепторов и не изменяет их ответ, связанный с действием некоторых препаратов, широко применяемых при судорожных припадках и для анальгезии. Прегабалин не взаимодействует с рецепторами ГАМК (ГАМКА или ГАМКВ), не метаболизируется до ГАМК или агониста ГАМК, не угнетает захвата или деградации ГАМК.

Прегабалин предотвращает нарушения поведения, которые связаны с болью, что было продемонстрировано на экспериментальных моделях нейропатической и послеоперационной боли, включая гиперальгезию и алодинию.

В традиционных фармакологических исследованиях безопасности препарата была установлена хорошая переносимость прегабалина при применении его в дозе, соответствующей применяемой в клинике. В исследованиях хронической токсичности на крысах и приматах отмечали влияние на ЦНС, которое проявлялось сниженной или повышенной активностью и атаксией.

Прегабалин не оказывал тератогенного действия в опытах на животных. Фетальная токсичность была установлена только для доз, значительно превышающих терапевтические. В исследованиях пренатальной и постнатальной токсичности прегабалин оказывал токсическое влияние на развитие потомства при применении в дозе, в 5 и более раз превышающей максимально рекомендуемую для человека. При применении в дозе, вдвое превышающей максимально рекомендуемую дозу для человека, токсического влияния на развитие потомства не отмечали.

По результатам ряда тестов in vitro и in vivo был сделан вывод об отсутствии у прегабалина генотоксического действия.

На основании результатов исследований, проведенных на крысах и мышах, был сделан вывод об отсутствии риска канцерогенного действия прегабалина у человека.

Фармакокинетические показатели прегабалина были подобны у здоровых добровольцев, больных эпилепсией, которые получают противоэпилептические препараты, и у пациентов с хроническим болевым синдромом.

Абсорбция. Прегабалин быстро всасывается при пероральном приеме натощак и достигает максимальной концентрации в плазме крови на протяжении 1 ч после однократного и многократного применения. Расчетная биодоступность прегабалина при пероральном применении составляет от 90% и выше и не зависит от дозы. После многократного применения равновесное состояние достигается через 24–48 ч. Степень абсорбции прегабалина снижается при одновременном приеме с пищей, в результате чего максимальная концентрация его в крови снижается приблизительно на 25–30%, а время достижения максимальной концентрации в крови увеличивается приблизительно на 2,5 ч. Однако одновременный прием прегабалина с пищей не оказывает клинически значимого влияния на объем абсорбции.

Распределение. В доклинических исследованиях установлено, что прегабалин легко проникает через ГЭБ у животных, а также через плаценту у крыс и выделяется с грудным молоком в период кормления грудью. У человека условный объем распределения прегабалина после перорального приема составляет около 0,56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм. В организме человека прегабалин подвергается незначительному метаболизму. После введения дозы радиоактивно меченного прегабалина около 98% радиоактивности выводится с мочой в виде неизмененного препарата. Основным метаболитом прегабалина, который определяется в моче и составляет 0,9% введенной дозы, является его N-метилированное производное. В доклинических исследованиях было установлено отсутствие рацемизации S-энантиомера в R-энантиомер.

Элиминация. Прегабалин элиминируется из системного кровообращения главным образом за счет экскреции почками в виде неизмененного препарата. Период полувыведения прегабалина составляет в среднем 6,3 ч. Плазменный и почечный клиренс прегабалина прямо пропорциональны клиренсу креатинина. У пациентов с нарушенной функцией почек и у пациентов, находящихся на гемодиализе, требуется коррекция дозы препарата.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика прегабалина линейная во всем рекомендуемом диапазоне доз. Межиндивидуальная фармакокинетическая вариабельность для прегабалина низкая (меньше 20%). Фармакокинетика при многократном приеме сопоставима с таковой при однократном приеме препарата.

Раса. Фармакокинетика прегабалина не зависит от расы.

Пол. Результаты клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии клинически значимых половых различий в концентрации прегабалина в плазме крови.

Почечная недостаточность. Клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина.

Прегабалин эффективно выводится из крови при проведении гемодиализа (через 4 ч гемодиализа концентрация прегабалина в плазме крови снижается приблизительно на 50%). Поскольку выделение почками является основным путем выведения препарата, у пациентов с почечной недостаточностью требуется снижение дозы препарата, а после гемодиализа — повышение.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушенной функцией печени специальных фармакокинетических исследований не проводилось. Поскольку прегабалин не подвергается существенному метаболизму и экскретируется в неизмененном виде с мочой, маловероятно, что нарушение функции печени способно повлиять на концентрацию прегабалина в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте 65 лет и старше). Клиренс прегабалина имеет тенденцию к снижению с возрастом.

Это снижение клиренса прегабалина после перорального приема согласовывается со снижением клиренса креатинина, связанного с возрастом. Для пациентов с возрастным нарушением функции почек может понадобиться снижение дозы прегабалина.

Показания

  • нейропатическая боль у взрослых;
  • эпилепсия (как средство дополнительной терапии парциальных (частичных) припадков с/или без вторичной генерализации);
  • генерализованные тревожные расстройства (ГТР) у взрослых;
  • фибромиалгия

Применение

Препарат Лирика принимают внутрь независимо от приема пищи.

Нейропатическая боль. Рекомендованная начальная доза препарата Лирика составляет 75 мг 2 раза в сутки, независимо от приема пищи. Препарат Лирика эффективен при применении в дозе от 150 до 600 мг/сут. Для большинства пациентов оптимальная доза препарата Лирика составляет 150 мг 2 раза в сутки. Эффект от применения препарата Лирика достигается уже на протяжении первой недели приема. Однако с учетом индивидуальной чувствительности к препарату доза может быть повышена до 150 мг 2 раза в сутки с интервалом от 3 до 7 дней и, при необходимости, еще через неделю может быть повышена до максимальной — 300 мг 2 раза в сутки.

Эпилепсия. Рекомендуемая эффективная начальная доза препарата Лирика составляет 75 мг 2 раза в сутки, независимо от приема пищи. Препарат Лирика эффективен при применении в дозе от 150 до 600 мг/сут. Эффект от применения препарата Лирика достигается после первой недели приема. Однако с учетом индивидуальной чувствительности к препарату доза может быть повышена до 150 мг 2 раза в сутки после первой недели и, при необходимости, еще через неделю может быть повышена до максимальной — 300 мг 2 раза в сутки.

Для оптимизации терапии препаратом Лирика нет необходимости проводить мониторинг концентрации прегабалина в плазме крови. Прегабалин не вызывает изменений концентраций других одновременно принимаемых противосудорожных препаратов, также как и другие одновременно принимаемые противосудорожные препараты не оказывают влияния на концентрацию прегабалина в плазме крови.

Нейропатическая боль и эпилепсия. Прекращать прием препарата Лирика рекомендуется постепенно, на протяжении по крайней мере одной недели.

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Лирика элиминируется из системного кровообращения в неизмененном виде путем почечной экскреции. Поскольку клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина, снижение дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией почек следует проводить индивидуально, с учетом клиренса креатинина, как указано в таблице.

Коррекция дозы прегабалина с учетом функционального состояния почек

Клиренс креатинина, мл/мин Суммарная суточная доза прегабалина* Режим дозирования
начальная доза, мг/сут максимальная доза, мг/сут
≥60 150 600 2 раза в сутки
30–60 75 300 1 или 2 раза в сутки
15–30 25–50 150 1 или 2 раза в сутки
≤15 25 75 1 раз в сутки
Дополнительная суточная доза после гемодиализа, мг
  25 100 Однократная доза+

*Суммарную суточную дозу (мг/сут) нужно разделить на количество приемов, как указано режимом дозирования.

+Дополнительная суточная доза — однократная дополнительная доза.

Применение у пациентов с нарушением функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется.

Применение у детей в возрасте до 12 лет. Безопасность и эффективность применения препарата Лирика для лечения детей в возрасте до 12 лет не установлена, поэтому применение препарата у этой категории больных не рекомендуется.

Применение у подростков в возрасте 12–17 лет. Препарат Лирика применяется для лечения подростков, больных эпилепсией, в дозах, рекомендуемых для взрослых пациентов.

Безопасность и эффективность применения препарата Лирика для лечения нейропатической боли у подростков не установлена, поэтому применение препарата по данному показанию для лечения подростков не рекомендуется.

Применение у пациентов пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет). В случае нормальной функции почек какой-либо коррекции дозы препарата для лечения пациентов этой возрастной группы не требуется.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к прегабалину или другим компонентам препарата, детский возраст до 12 лет.

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами были головокружение и сонливость. Побочные эффекты при применении препарата чаще всего были незначительно или умеренно выраженными. Применение препарата в клинических исследованиях при появлении побочного действия (чаще всего — появление головокружения и сонливости) прекращали в 13% случаев по сравнению с 7% при применении плацебо. Далее, по системам органов и частоте развития (очень частые: 1/10; частые: 1/100, но ≤1/10; нечастые: 1/1000, но ≤1/100; единичные: ≤1/1000) перечислены все побочные эффекты, которые возникали чаще, чем при применении плацебо. Появление побочных эффектов могло быть связано с течением основного заболевания или сопутствующим применением других лекарственных средств.

Система крови

Единичные — нейтропения.

Обмен веществ

Частые — повышение аппетита; нечастые — анорексия; единичные — гипогликемия.

Психические нарушения

Частые — эйфория, спутанность сознания, снижение либидо, раздражительность; нечастые — деперсонализация, аноргазмия, беспокойство, депрессия, возбуждение, изменения настроения, усиление бессонницы, затруднения с подбором слов, галлюцинации, необычные сновидения, повышение либидо, острое тревожное состояние с панической реакцией, апатия; единичные — расторможенность, приподнятое настроение.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень частые — головокружение, сонливость; частые — атаксия, нарушение внимания, координации, ухудшение памяти, тремор, дизартрия, парестезия; нечастые — нарушение мнестической функции, гипоэстезия, дефект полей зрения, нистагм, нарушение речи, миоклонус, гипорефлексия, дискинезия, психомоторная гиперактивность, постуральное головокружение, гиперэстезия, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), ощущение жжения, интенционный тремор, ступор, синкопе; единичные — гипокинезия, паросмия, диплопия.

Нарушения зрения

Частые — нечеткость зрения, диплопия; нечастые — нарушения зрения, сухость глаз, опухание глаз, снижение остроты зрения, боль в глазах, астенопия, повышенное слезотечение; единичные — фотопсия, раздражение глаз, мидриаз, осцилопсия, изменение зрительной глубины восприятия, потеря периферического зрения, страбизм (косоглазие).

Нарушения слуха и вестибулярные расстройства

Частые — вертиго (головокружение); редкие — гиперакузия.

Нарушения функции сердца

Нечастые — тахикардия; единичные — AV-блокада I степени, синусовая тахикардия, синусовая аритмия, синусовая брадикардия.

Сосудистые расстройства

Нечастые — гиперемия, приливы крови; единичные — артериальная гипотензия, похолодение конечностей, АГ.

Респираторные нарушения

Нечастые — диспноэ, сухость в носу; единичные — назофарингит, кашель, заложенность носа, носовое кровотечение, ринит, храп, ощущение сжатия в горле.

Нарушения функции пищеварительного тракта

Частые — сухость во рту, запор, рвота, метеоризм; нечастые — вздутие живота, гиперсаливация, желудочно-пищеводный рефлюкс, оральная гипоэстезия; единичные — асцит, дисфагия, панкреатит.

Нарушения со стороны кожных покровов

Нечастые — потливость, папулезная сыпь; единичные — холодный пот, крапивница.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Нечастые — фасцикуляция мышц, отек суставов, судороги, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях, ригидность мышц; единичные — спазм мышц шеи, боль в шее, рабдомиолиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечастые — дизурия, недержание мочи; единичные — олигурия, почечная недостаточность.

Расстройства репродуктивной функции и нарушения со стороны молочных желез

Частые — эректильная дисфункция; нечастые — задержка эякуляции, сексуальная дисфункция; единичные — аменорея, болезненность в молочных желез, выделение из молочных желез, дисменорея, гипертрофия молочных желез.

Общие расстройства

Частые — повышенная утомляемость, периферические отеки, ощущение опьянения, нарушение походки; нечастые — астения, слабость, жажда, ощущение сжатия в грудной клетке, увеличение массы тела; единичные — уменьшение массы тела, болезненное усиление анасарки, лихорадка, ригидность мышц.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Нечастые — повышение активности АлАТ, АсАТ и КФК в сыворотке крови, уменьшение количества тромбоцитов; единичные — повышение концентрации глюкозы в крови, концентрации креатинина в крови, снижение концентрации калия в крови, уменьшение количества лейкоцитов в крови.

Частота побочных эффектов у пациентов пожилого возраста сопоставима.

Особые указания

Прегабалин был эффективен в лечении нейропатической боли как умеренной, так и сильной интенсивности уже после первой недели его применения и оставался эффективен при дальнейшем применении по сравнению с плацебо, при этом также отмечалось уменьшение нарушений сна.

Прегабалин также был эффективен как дополнительная терапия парциальных припадков, с или без вторичной генерализации. Существенное снижение частоты возникновения припадков отмечали уже после первой недели применения препарата с дальнейшим повышением эффекта на протяжении 12 нед.

Данные о применении препарата Лирика у беременных в достаточном объеме отсутствуют. Поэтому применять препарат в период беременности можно лишь тогда, когда ожидаемый терапевтический эффект от его применения для матери преобладает над вероятным риском для плода. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции. Неизвестно, выделяется ли прегабалин с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание при применении прегабалина не рекомендуется.

Препарат Лирика может вызывать головокружение и сонливость, поэтому пациентам нужно рекомендовать воздержаться от управления автомобилем и работы с механизмами до тех пор, пока не станет известно, как именно препарат Лирика влияет на способность к такой деятельности.

Взаимодействия

Поскольку препарат Лирика преимущественно экскретируется в неизмененном виде с мочой и лишь незначительно метаболизируется в организме человека (менее 2% введенной дозы выделяется с мочой в виде метаболитов), не ингибирует in vitro метаболизм других препаратов и не связывается с белками крови, то маловероятно, что прегабалин может вступать в фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными средствами или быть объектом подобного взаимодействия.

С учетом сказанного в исследованиях in vivo не отмечали значимого клинического фармакокинетического взаимодействия между прегабалином и фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, ламотригином, габапентином, лоразепамом, оксикодоном или этанолом. Кроме того, проведенный фармакокинетический популяционный анализ показал, что три общеупотребимых класса лекарственных препаратов — пероральные антидиабетические средства, диуретики и инсулин, а также часто применяемые противоэпилептические препараты — фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, ламотригин, фенобарбитал, тиагабин и топирамат — не выявляли клинически значимого влияния на клиренс прегабалина. Также анализ указывал на то, что прегабалин не оказывает клинически значимого влияния на клиренс фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, ламотригина, топирамата и фенобарбитала. Одновременное применение прегабалина и пероральных контрацептивов (норэтистерона и/или этинилэстрадиола) не влияет на фармакокинетику в равновесном состоянии каждого из препаратов.

Многократный пероральный прием прегабалина и оксикодона, лоразепама или этанола не оказывает клинически значимого влияния на дыхание. Прегабалин усиливал нарушение мнестической и основных двигательных функций, вызванное оксикодоном. Прегабалин может усиливать эффекты этанола и лоразепама.

Передозировка

При приеме препарата в дозе до 15 г каких-либо дополнительных побочных эффектов не отмечали. Лечение передозировки должно включать общепринятые поддерживающие процедуры и, при необходимости, проведение гемодиализа.

Условия хранения

В сухом, недоступном для детей месте при температуре до 25 °С.