Меропенем

Фармакологические свойства

β-Лактамный антибиотик группы карбапенемов для парентерального применения. Оказывает бактерицидное действие за счет воздействия на синтез клеточной мембраны бактерий. Легко проникает через мембраны бактерий, обладает высоким уровнем устойчивости к действию большинства β-лактамаз и значительной аффинностью к белкам, связывающим пенициллин (PBSs), за счет чего обладает широким спектром действия. Бактерицидные концентрации меропенема обычно соответствуют МПК. Антибактериальный спектр меропенема, определяемый in vitro, включает в себя большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных штаммов бактерий, а именно:

Грамположительные аэробы

Bacillus spp., Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus liquifaciens, Enterococcus avium, Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus (пенициллиназа-негативные и позитивные), cтафилококк (коагулаза-негативные), включая Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus warneri, Staphylococcus hominis, Staphylococcus simulans, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus lugdenensis, Staphylococcus pneumoniae (чувствительные и устойчивые к пенициллину), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equi, Streptococcus bovis, Streptococcus mitis, Streptococcus mitior, Streptococcus milleri, Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans, Streptococcus salivarius, Streptococcus morbillorum, cтрептококки группы G, cтрептококки группы F, Rhodococcus equi.

Грамотрицательные аэробы

Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lfwoffii, Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae, Alcaligenes faecalis, Bordetella bronchiseptica, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter koseri, Citrobacter amalonaticus, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Enterobacter sakazakii, Escherichia coli, Escherichia hermannii, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (включая бета-лактамаза-позитивные и ампициллин-резистентные штаммы), Haemophilus parainfiuenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы бета-лактамаза-позитивные и устойчивые к пенициллину и спектиномицину) Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas acidovorans, Salmonella spp. включая S. enteritidis и S. typhi, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, Serratia rubidaea, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica.

Анаэробные бактерии

Actinomyces odontolyticus, Actinomyces meyeri, Porphyromonas spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides variabilis, Bacteroides pneumosintes, Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides eggerthii, Bacteroides capsillosis, Bacteroides buccalis, Bacteroides corporis, Bacteroides gracilis, Prevotella melaninogenica, Prevotella intermedia, Prevotella bivi, Prevotella splanchnicus, Prevotella oralis, Prevotella disiens, Prevotella rumenicola, Prevotella urealyticus, Prevotella oris, Prevotella buccae, Prevotella denticolf, Prevotella levii, Porphyromonas asaccharolyticus, Bifidobacterium spp., Bilophilia wadsworthia, Clostridium perfringens, Clostridium bitermentans, Clostridium ramosum, Clostridium sporogenes, Clostridium cadaveris, Clostridium sordellii, Clostridium butyricitum, Clostridium clostridiiformis, Clostridium innocuum, Clostridium subterminale, Clostridium tertium, Eubacterium lentum, Eubacterium aerofaciens, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium varium, Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus saccharolyticus, Peptococcus saccharolyticus, Peptostreptococcus asaccharolyticus, Peptococcus magnus, Peptococcus prevotii, Propionibacterium acnes, Propionibacterium avidium, Propionibacteriumgranulosum, Xanthomonas maltophilia, Enterococcus faecium и метициллин-резистентные стафилококки оказались устойчивыми к меропенему.

У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения меропенема при в/в введении — около 60 мин, при в/м — 90 мин. Биодоступность меропенема при в/м введении — около 93,8%. Связывание с белками плазмы крови — 2%. Примерно 70% введенного в/в меропенема выводится с мочой в неизмененном виде в течение 12 ч, после чего дальнейшая экскреция с мочой незначительная.

Единственный метаболит меропенема не обладает антибактериальной активностью. Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в том числе в СМЖ больных бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих МПК для большинства бактерий.

Фармакокинетика меропенема у детей такая же, как и у взрослых. Период полувыведения меропенема у детей до 2 лет приблизительно 1,5–2,3 ч, при этом наблюдается линейная фармакокинетика в диапазоне доз 10–40 мг/кг.

У пожилых пациентов клиренс меропенема снижается, причем существует корреляция со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом.

Клиренс меропенема у больных с почечной недостаточностью коррелирует с клиренсом креатинина. У таких больных необходима корректировка дозы.

Фармакокинетика меропенема у пациентов с заболеваниями печени не изменяется.

Показания

Инфекции у детей и взрослых, вызванные одним или несколькими чувствительными к меропенему возбудителями:

В/в: пневмонии, включая госпитальные, инфекции мочевого тракта, инфекции брюшной полости, гинекологические инфекции (эндометрит) и инфекции органов таза, инфекции кожи и мягких тканей, менингит, септицемия, эмпирическая терапия при подозрении на бактериальную инфекцию у взрослых больных с эпизодами лихорадки на фоне нейтропении.

В/м: хронический бронхит бактериальной этиологии в фазе обострения, неосложненные инфекции мочевого тракта.

Меропенем эффективен в качестве монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами при лечении полимикробных инфекций. Нет опыта применения в педиатрической практике у пациентов с нейтропенией, первичным или вторичным иммунодефицитом.

Применение

Вводят в виде в/в болюсной инъекции в течение примерно 5 мин либо в виде в/в инфузии в течение 15–30 мин.

Взрослые

Дозы и продолжительность терапии устанавливают в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента. Рекомендуются следующие суточные дозы:

— 500 мг в/в каждые 8 ч при лечении пневмонии, инфекций мочевого тракта, гинекологических инфекций, воспалительных заболеваний органов таза, инфекций кожи и мягких тканей;

– 1 г в/в каждые 8 ч при лечении госпитальных пневмоний, перитонита, при подозрении на бактериальную инфекцию у больных с нейтропенией, а также септицемии.

При лечении менингита рекомендуемая доза составляет 2 г каждые 8 ч.

У пациентов с заболеваниями почек и клиренсе креатинина менее 51 мл/мин дозы должны быть уменьшены следующим образом:

Клиренс креатинина (мл/мин) Доза (на основе единицы дозы в 500 мг, 1 г или 2 г) Частота
26–50

10–25

≤10

Одна единица дозы

Половина единицы дозы

Половина единицы дозы

Каждые 12 ч

Каждые 12 ч

Каждые 24 ч

Меропенем выводится при гемодиализе. Если требуется продолжительное лечение меропенемом, рекомендуется, чтобы единица дозы (определяется в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводилась по завершении процедуры гемодиализа, чтобы восстановить эффективную концентрацию в плазме крови. Нет опыта применения меропенема у больных, находящихся на перитониальном диализе.

Дети

Для детей в возрасте от 3 мес до 12 лет рекомендуемая доза для в/в введения составляет 10–12 мг/кг каждые 8 ч в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента. Детям с массой тела более 50 кг следует использовать дозы для взрослых. При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 ч.

Эффективность и переносимость у детей в возрасте до 3 мес не устанавлена, поэтому назначать им меропенем не рекомендуется.

Нет опыта применения у детей с нарушением функции печени и почек.

В/м

Меропенем вводят глубоко в/м.

Взрослые

Хронический бронхит бактериальной этиологии в фазе обострения: 500 мг в/м каждые 8 ч для взрослых и 500 мг в/м каждые 12 ч для пожилых лиц.

Неосложненные инфекции мочевого тракта: 500 мг в/м каждые 8 ч.

У пациентов с легкой/средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 26–50 мл/мин) рекомендуется в/м введение в дозе 500 мг каждые 12 ч. Нет достаточного количества данных, чтобы рекомендовать дозу больным с выраженным нарушением функции почек.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к меропенему.

Побочные эффекты

Сыпь, крапивница, кожный зуд, боль в области живота, тошнота, рвота, диарея, обратимые тромбоцитемия, эозинофилия, тромбоцитопения и нейтропения, у некоторых пациентов возможна положительная прямая или непрямая проба Кумбса, обратимое повышении уровня билирубина и активности трансаминаз, ЩФ и ЛДГ в сыворотке крови, головная боль, парестезия, кандидоз полости рта и влагалища. При в/в инъекции возможны тромбофлебит, боль и воспаление в месте введения; при в/м — ощущение дискомфорта, реже — боль и воспаление, а также повреждение тканей в месте введения с сопутствующим повышением уровня КФК.

Особые указания

Пациенты, имеющие в анамнезе реакцию гиперчувствительности к карбапенемам, пенициллинам или другим β-лактамным антибиотикам могут иметь перекрестную гиперчувствительность к меропенему.

Применение меропенема у пациентов с заболеваниями печени должно проводится под тщательным контролем активности сывороточных трансаминаз и уровня билирубина в крови. Как и в случае с другими антибиотиками, возможен преобладающий рост нечувствительных организмов.

Применение меропенема при инфекциях, вызванных метициллин-резистентным стафилококком не рекомендуется.

Псевдомембранозный колит наблюдается при применении практически всех антибиотиков и может варьировать по интенсивности от легких до угрожающих жизни форм. Поэтому меропенем следует назначать с осторожностью лицам, предъявляющим жалобы на дисфункцию пищеварительного тракта, особенно страдающим колитами. Важно учитывать возможность развития псевдомембранозного колита в случае развития диареи на фоне приема антибиотика. Хотя исследования показали, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, связанных с применением антибиотиков, тем не менее необходимо учитывать и другие возможные причины.

С осторожностью применяют меропенем в качестве монотерапии у тяжело больных пациентов с известной или подозреваемой инфекцией нижних дыхательных путей, вызываемой Pseudomonas aeruginosa. При терапии инфекции, вызываемой Pseudomonas aeruginosa рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя.

Безопасность применения меропенема в период беременности не установлена. Экспериментальные исследования на животных не выявили какого-либо неблагоприятного воздействия на плод. Меропенем не должен применяться при беременности, если только потенциальное преимущество от его применения не оправдывает возможный риск для плода. В каждом случае он должен применяться под постоянным наблюдением врача.

Меропенем определяется в грудном молоке в очень низких концентрациях, однако не рекомендуется назначать его кормящим грудью женщинам, если только потенциальное преимущество от его применения не оправдывает возможный риск для ребенка.

Взаимодействия

Меропенем совместим со следующими инфузионными средами: 0,9% р-р хлорида натрия, 5% или 10% р-р глюкозы, 5% р-р глюкозы с 0,02% натрия гидрокарбоната, 0,9% р-р хлорида натрия с 5% глюкозы, 5% р-р глюкозы с 0,225% хлорида натрия, 5% р-р глюкозы с 0,15% хлорида калия, р-р манитола 2,5% и 10% для в/в инфузий. Меропенем нельзя смешивать с р-рами, содержащими другие лекарственные средства.

Следует с осторожностью подходить к одновременному назначению меропенема с потенциально нефротоксичными препаратами.

Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию и таким образом ингибирует почечную экскрецию последнего, увеличивая период его полувыведения и концентрацию в плазме крови. Учитывая высокую эффективность и достаточную длительность действия меропенема без добавления пробенецида, совместное введение пробенецида с меропенемом не рекомендуется.

Возможое влияние меропенема на связывание с белками плазмы крови других лекарственных препаратов не изучалось. Однако поскольку степень связывания меропенема с белками плазмы низкая (около 2%), можно предположить, что клинически значимого воздействия на связывание других лекарственных препаратов быть не должно.

Передозировка

Маловероятна в связи с быстрой элиминацией меропенема почками. У пациентов с почечной недостаточностью эффективно проведение гемодиализа. По показаниям — симптоматическая терапия.