Невирапин

Фармакологические свойства

Противовирусное средство, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Невирапин прямо связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК- и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического центра энзима. Активность невирапина не связана с темплетными или нуклеозидными трифосфатами. ВИЧ-2-обратная транскриптаза и эукариотические ДНК-полимеразы (такие как ДНК-полимеразы человека α, β, γ, s) не ингибируются невирапином.

Невирапин хорошо всасывается в пищеварительном тракте (более 90%). Максимальная концентрация в плазме крови 2±0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль) достигается через 4 ч после однократного приема в дозе 200 мг. После повторного приема максимальная концентрация невирапина возрастает линейно в диапазоне доз от 200 до 400 мг/сут. Равновесное состояние при концентрации невирапина 4,5±1,9 мкг/мл (17±7 мкмоль) достигается при приеме 400 мг/сут.

На абсорбцию невирапина не влияет прием пищи, антацидов или лекарственных средств. Невирапин является высоколипофильным и практически неионизированным при физиологических значениях рН.

Невирапин легко проникает через плаценту и в грудное молоко. Приблизительно 60% невирапина связывается с белками плазмы крови в диапазоне концентраций 1–10 мкг/мл. Концентрация невирапина в СМЖ составляет 45±5% концентрации в плазме крови; это соотношение приблизительно равняется фракции, которая не связывается с протеинами плазмы крови. Невирапин интенсивно биотрансформируется с участием цитохрома Р450 с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов. Окисление невирапина осуществляется главным образом изоэнзимами Р450 из группы CYP 3A, хотя определенную роль могут играть другие изоэнзимы. Около 81,3±11,1% невирапина выводится с мочой (более 80% — в виде глюкуронидных конъюгатов гидроксилированных метаболитов), 10,1±1,5% — с калом. В неизмененном виде выводится не более 3%. Невирапин является индуктором энзимов цитохрома Р450.

У ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 9 мес до 14 лет при однократном приеме невирапина AUC и максимальная концентрация невирапина возрастают пропорционально дозе. После всасывания невирапина средняя концентрация в плазме крови снижается по логарифмически линейному типу. Период полувыведения в конечной фазе после однократного приема составляет 30,6±10,2 ч.

При назначении невирапина ВИЧ-инфицированным беременным в дозе 200 мг в начале родов и 2 мг/кг новорожденным в течение 72 ч после рождения вероятность инфицирования составляет 11,9% в течение 6–8 нед, 13,1% — в течение 14–16 нед (для цидовудина — 21,3 и 25,1% соответственно).

Показания

Для применения в комбинации с другими антиретровирусными агентами для лечения ВИЧ-1-инфекции. Если невирапин применяется в качестве монотерапии, к нему быстро развивается резистентность, поэтому его следует применять в комбинации не менее чем с двумя антиретровирусными средствами. Невирапин показан для предупреждения инфицирования ребенка во время родов у ВИЧ-1-инфицированных беременных (однократное назначение матери во время родов и новорожденному в течение 72 ч после рождения).

Применение

Взрослые

Рекомендуемая доза — внутрь 200 мг/сут в течение первых 14 дней, затем по 200 мг 2 раза в сутки в комбинации не менее чем с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами.

Дети

Рекомендуемая доза для детей в возрасте от 2 мес до 8 лет — 4 мг/кг 1 раз в сутки в течение 2 нед, затем по 7 мг/кг 2 раза в сутки. Для пациентов в возрасте 8 лет и старше рекомендуемая доза составляет 4 мг/кг 1 раз в сутки в течение 2 нед, а потом по 4 мг/кг 2 раза в сутки. Общая суточная доза для пациентов любого возраста не должна превышать 400 мг.

Предотвращение инфицирования во время родов

Матери во время родов назначают однократно 200 мг, новорожденному — 2 мг/кг однократно в течение 72 ч после рождения.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к невирапину.

Побочные эффекты

Кожная сыпь, зуд, аллергические реакции (ангионевротический отек, крапивница, анафилаксия), синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лихорадка, артралгия, миалгия, лимфаденопатия, гепатит (в том числе фатальный фульминантный гепатит), желтуха, эозинофилия, гранулоцитопения, нарушение функции почек, повышение активности АлАТ, АсАТ, γ-глутарилтрансферазы и ЩФ, тошнота, головная боль, сонливость, рвота, диарея, боль в области живота, повышенная утомляемость.

Особые указания

Рекомендуется проводить мониторинг АлАТ и АсАТ, особенно в  первые 6 мес лечения. При умеренном и выраженном нарушении показателей лечение следует прекратить до их нормализации, после чего прием невирапина можно возобновить в дозе 200 мг/сут и отменить, если нарушения развиваются вновь. Пациентам невирапин отменяют более чем на 7 дней, лечение возобновляют в дозе 200 мг 1 раз в сутки, а затем по 200 мг 2 раза в сутки.

В большинстве случаев кожная сыпь возникает в течение первых 28 дней лечения. При слабо/умеренно выраженных зуде, эритеме, диффузной эритематозной, макулезной или макулопапулезной сыпи можно не прерывать лечения. Если сыпь возникает в начальный период терапии, дозу невирапина не повышают до исчезновения сыпи. Если прием невирапина был прекращен более чем на 7 дней, его возобновляют в дозе 200 мг/сут. При крапивнице также можно не отменять прием невирапина, но если он был отменен, прием не возобновляют. Немедленно отменяют невирапин при сильной эритематозной или макулопапулезной сыпи, лихорадке, десквамации, ангионевротическом отеке, сывороточных реакциях, синдроме Стивенса — Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе. Невирапин отменяют при лихорадке (температура тела выше 39 °С), буллезной сыпи, поражении полости рта, конъюнктивите, отеке лица, общем недомогании, гепатите, гранулоцитопении, эозинофилии, нарушении функции почек.

Экспериментально не выявлено тератогенного действия невирапина, однако с учетом отсутствия результатов адекватных контролируемых испытаний в период беременности невирапин можно назначать только после сопоставления ожидаемого терапевтического эффекта для будущей матери и потенциального риска для плода.

Невирапин проникает через плаценту и экскретируется с грудным молоком.

У пациентов, которые получают невирапин или другую антиретровирусную терапию, может продолжаться развитие приобретенных инфекций и иных осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому они должны находиться под наблюдением врача, имеющего соответствующий клинический опыт. He установлено, что терапия невирапином снижает риск передачи ВИЛ-1 другим лицам.

Следует с осторожностью применять невирапин у пациентов с заболеваниями почек.

Взаимодействия

Невирапин является индуктором печеночных энзимов цитохрома Р450 (CYP 3A, CYP 2B) и может приводить к снижению концентрации в плазме крови других препаратов, которые применяются одновременно и интенсивно метаболизируются CYP 3A или CYP 2B, поэтому может возникнуть необходимость в коррекции доз.

Не требуется коррекции доз при одновременном назначении с цидовудином, диданозином, залцитабином или ламивудином.

При одновременном применении с саквинавиром AUC для саквинавира уменьшается в среднем на 24%, но существенно не изменяется для невирапина. Клиническое значение этого факта не установлено.

Не требуется коррекции при одновременном применении с ритонавиром.

Одновременное применение с индинавиром приводит к уменьшению AUC для последнего в среднем на 28% и не вызывает существенных изменений уровня невирапина в плазме крови. Клиническое значение этого факта не установлено. Когда индинавир принимают в дозе 200 мг 2 раза в сутки, необходимо рассмотреть возможность повышения дозы индинавира до 1 мг каждые 8 ч.

Одновременный прием с нелфинавиром не вызывает существенных изменений параметров фармакокинетики нелфинавира.

Невирапин не следует назначать одновременно с кетоконазолом, поскольку это может вызвать значительное изменение фармакокинетики препаратов (уменьшение AUC для кетоконазола в среднем на 63% и его максимальной концентрации в среднем на 40%); уровень невирапина при этом повышается на 15–28%.

Влияние невирапина на фармакокинетику итраконазола не установлено, также не установлено его влияние на фармакокинетику рифампина; напротив, рифампин вызывает значительное уменьшение AUC (на 58%) и максимальной концентрации (50%) невирапина. Анализ результатов клинического исследования в подгруппах выявил, что при одновременном применении рифабутина исходная концентрация невирапина снижалась на 16%.

Ингибиторы CYP изоэнзима могут влиять на фармакокинетику невирапина. Лекарственное взаимодействие невирапин–кларитромицин приводит к значительному уменьшению AUC (30%), снижению максимальной концентрации (21%) для кларитромицина и к не менее существенному их повышению (соответственно на 58 и 62%) для активного метаболита 14-он кларитромицина. Установлено увеличение AUC (26%) и повышение максимальной концентрации для невирапина.

При одновременном применении с циметидином концентрация невирапина повышается в среднем на 7%.

Невирапин может снижать концентрацию гормонов, содержащихся в контрацептивных средствах для перорального применения, в плазме крови, потому их следует на время лечения заменить другими, негормональными средствами контроля рождаемости.

В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека установлено, что на образование гидроксилированных метаболитов невирапина не влияло присутствие дапсона, рифабутина, рифампина и ко-тримоксазола, а кетоконазол и эритромицин значительно ингибируют их образование.

Необходимо отметить, что при одновременном применении с невирапином может снижаться концентрация в плазме крови других соединений, которые являются субстратами CYP 3A или CYP 2B6.

Невирапин может снижать концентрацию метадона в плазме крови, повышая его печеночный метаболизм. Есть сообщения о развитии наркотического абстинентного синдрома у пациентов, которых одновременно лечили невирапином и метадоном. Когда пациенты, которые получают метадон, начинают применять невирапин, может потребоваться коррекция дозы метадона.