Новигра

Фармакологические свойства

сильденафил цитрат 1-[[3-(6, оксо-3-пропил-1 Н-пиразоло[4, 3-а] пиримидин-5-ил) 4-этоксиифенил]сульфонил]пиперазина) — препарат для лечения нарушений эрекции. Восстанавливает нарушенную способность к эрекции и обеспечивает естественный ответ на сексуальное возбуждение. Физиологический механизм эрекции полового члена состоит в высвобождении оксида азота (NO) в кавернозном теле при сексуальной стимуляции. Оксид азота активирует фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня цГМФ, расслаблению гладких мышц кавернозного тела и усилению кровотока в половом члене.

Активное вещество сильденафил — мощный и селективный ингибитор цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ 5), обеспечивающей распад цГМФ в кавернозном теле. Сильденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело, однако усиливает релаксирующее действие NO в тканях кавернозного тела. При активации пути NО/цГМФ, происходящего при сексуальном возбуждении, угнетение ФДЭ 5 под влиянием сильденафила приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозном теле. В связи с этим для достижения положительного фармакологического эффекта Новигры необходима адекватная сексуальная стимуляция.

При однократном пероральном приеме Новигры в дозе до 100 мг у здоровых добровольцев препарат не вызывал клинически значимых изменений ЭКГ. Максимальное снижение систолического АД в положении пациента лежа при применении препарата внутрь в дозе 100 мг составляло в среднем 8,4 мм рт. ст. Соответствующее снижение диастолического АД в положении лежа — 5,5 мм рт. ст. Снижение АД объясняется вазодилатирующим эффектом сильденафила, возможно, за счет повышения уровня цГМФ в гладких мышцах сосудов. Активность сильденафила in vitro относительно ФДЭ 5 в 10–10 000 раз превышает его активность по сравнению с другими изоформами ФДЭ по типам 1, 2, 3, 4 и 5). В частности, активность сильденафила относительно ФДЭ 5 в 4000 раз превышает его активность относительно ФДЭ цАМФ-специфической фосфодиэстеразы, регулирующей сократительную активность миокарда. У некоторых пациентов через 1 ч после приема препарата в дозе 100 мг выявлено (с помощью теста Fransworth-Munsell 100) легкое, преходящее нарушение цветоощущения (синего/зеленого); через 2 ч после приема препарата это нарушение исчезало. Допускается, что механизм такого нарушения зрения является следствием угнетения ФДЭ 6, которая принимает участие в процессе передачи светоощущения в сетчатке. Результаты исследования in vitro свидетельствуют, что эффект воздействия сильденафила на ФДЭ 6 в 100 раз уступает его активности относительно ФДЭ 5. Новигра не влияет на остроту зрения и контрастность восприятия.

Препарат быстро всасывается после приема внутрь. Концентрация сильденафила в плазме крови после перорального приема натощак достигает максимального значения на протяжении 30–120 мин (в среднем 60 мин). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет в среднем 41% (25–63%). Фармакокинетика Новигры при приеме внутрь в рекомендуемых дозах (25–100 мг) линейная. При приеме Новигры вместе с жирной пищей скорость всасывания снижается, период достижения максимальной концентрации увеличивается на 60 мин, а максимальная концентрация в плазме крови снижается в среднем на 29%. Объем распределения сильденафила в равновесном состоянии составляет около 105 л/кг. Сильденафил и его основной циркулирующий М-десметиловый метаболит приблизительно на 96% связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками не зависит от концентрации препарата. У здоровых добровольцев, получающих Новигру однократно по 100 мг менее 0,0002% (в среднем 188 нг) дозы, сильденафил выявляли в сперме через 90 мин после приема. При этом не отмечено изменений подвижности или морфологии сперматозоидов.

Сильденафил метаболизируется преимущественно под влиянием CYP 3A4 (основной путь) и CYP 2C9 (неосновной путь) микросомальных изоферментов в печени, основной циркулирующий метаболит образуется вследствие N-десметилирования сильденафила. По селективности действия на ФДЭ метаболит можно сравнить с сильденафилом, а его активность относительно ФДЭ 5 составляет около 50% активности самого препарата. Концентрация метаболита в плазме крови составляет почти 40% таковой сильденафила. N-десметилметаболит подвергается дальнейшему метаболизму; окончательный период его полувыведения около 4 ч. Общий клиренс сильденафила в организме 41 л/ч, а окончательный период полувыведения — 3–5 ч. После приема внутрь или в/в введения сильденафил выводится в виде метаболитов, преимущественно с калом (около 80% введенной дозы) и в меньшей степени с мочой (около 13% введенной дозы).

У здоровых добровольцев в возрасте 65 лет и старше клиренс сильденафила снижен, а концентрация свободного вещества в плазме крови приблизительно на 40% превышает уровень его у здоровых молодых добровольцев (18–45 лет). Однако анализ данных относительно безопасности показал, что возраст не влияет на частоту развития отрицательных побочных эффектов препарата. У добровольцев с легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) почечной недостаточностью фармакокинетика Новигры после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменялась. У добровольцев с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) клиренс сильденафила снижался, что приводило к повышению AUC (100%) и максимальной концентрации (88%) в плазме крови по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев.

Показания

Нарушение эрекции.

Применение

Назначают внутрь в дозе 25 или 50 мг за 1 ч до полового акта. С учетом эффективности и переносимости дозу можно повысить до 100 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг 1 раз в сутки. У лиц пожилого возраста и у больных с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или с нарушением функции печени начальная доза составляет 25 мг. С учетом эффективности и переносимости дозу можно повысить до 100 мг.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата; одновременное применение донаторов NО или нитратов в любых формах; детский возраст (до 14 лет).

Побочные эффекты

Препарат переносится хорошо. Наиболее вероятные побочные эффекты: головная боль, приливы крови, головокружение, диспептические реакции, заложенность носа, преходящие нарушения зрения (главным образом изменение цветовосприятия объектов, а также усиление фоточувствительности и временная затуманенность зрения). При применении препарата в дозах, превышающих рекомендуемые, выявляли повышение частоты побочных явлений. Отмечены также миалгия и случаи приапизма.

Особые указания

Для диагностики нарушений эрекции, установления их возможных причин и выбора адекватного лечения необходимо собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное физическое обследование пациента. Сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердечно-сосудистой системы. В связи с этим до начала лечения по поводу нарушений эрекции необходимо провести кардиологическое обследование пациента. После широкого внедрения препарата в практику поступили сообщения о серьезных нарушениях со стороны сердечно-сосудистой системы, которые включали стенокардию, инфаркт миокарда, внезапную коронарную смерть, желудочковые аритмии, геморрагический инсульт. Указанные патологические состояния преимущественно развивались во время или сразу после сексуальной активности. У большинства пациентов (но не у всех) отмечали факторы риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Препараты, предназначенные для лечения нарушения эрекции, с осторожностью применяют у больных с анатомической деформацией полового члена, например при ангуляции, кавернозном фиброзе (болезнь Пейрони) и у лиц с заболеваниями, способствующими развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкоз).

Сведений о безопасности применения Новигры при пептической язве и геморрагическом диатезе нет, поэтому препарат больным с такой патологией назначают с осторожностью.

У незначительного количества пациентов с наследственным пигментным ретинитом отмечают наследственное нарушение ферментов класса фосфодиэстераз сетчатки. Сведения о безопасности применения Новигры у этих больных отсутствуют, поэтому препарат у них следует применять с осторожностью.

Препараты для лечения нарушений эрекции не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна.

Поскольку во время клинических испытаний сильденафила отмечали головокружение и нарушение зрения, не следует управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами до выяснения индивидуальной реакции на препарат.

Взаимодействия

Безопасность и эффективность применения препарата в комбинации с другими средствами для лечения нарушения эрекции не изучали, поэтому подобные комбинации применять не рекомендуется. Одновременное назначение сильденафила и ритонавира, высокоспецифичного ингибитора Р450, не рекомендуется. Одновременный прием ингибитора протеаз ВИЧ ритонавира на стадии равновесной концентрации (500 мг 2 раза в сутки) с сильденафилом (100 мл однократно) приводит к 300% повышению (в 4 раза) максимальной концентрации сильденафила в плазме крови и 1000% (в 111 раз) увеличению AUC сильденафила. Циметидин в дозе 800 мг, неспецифичный ингибитор CYP 3A4, при одновременном применении с Новигрой вызывал повышение концентрации сильденафила в плазме крови на 56% у здоровых добровольцев. Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинического исследования продемонстрировал снижение клиренса сильденафила при одновременном применении ингибиторов CYP 3A4 (таких как кетоконазол, эритромицин, циметидин), однако частота побочных эффектов у этих пациентов не повышалась. Однократный прием антацида (магния/алюминия гидроксида) не влиял на биодоступность Новигры.

По данным популяционного анализа ингибиторы CYP 2C9 (толбутимид, варфарин), CYP 2D6 (селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазиды и тиазидоподобные диуретики, петельные и калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, блокаторы β-адренорецепторов и индукторы метаболизма P450 (рифампицин, барбитураты) не оказывали влияния на фармакокинетику сильденафила. При применении сильденафила в рекомендуемых дозах максимальная концентрация его в плазме крови составляет около 1 мкмоль/л, поэтому маловероятно, что Новигра способна влиять на клиренс субстратов этих изоферментов. Признаки значимого взаимодействия с толбутамидом в дозе 250 мг или варфарином в дозе 40 мг, которые метаболизируют CYP 2C9, не выявлены.

Новигра (50 мг) не усиливала гипотензивного действия алкоголя у здоровых добровольцев при максимальном уровне алкоголя в крови в среднем 80 мг/дл.

У больных АГ признаков взаимодействия Новигры (100 мг) и амлодипина не выявлено. Среднее дополнительное снижение АД в положении лежа (систолического на 8 мм рт. ст., диастолического на 7 мм рт. ст.) приближалось к таковым при приеме 100 мг Новигры у здоровых добровольцев. Данные о безопасности применения свидетельствуют об отсутствии отличий в характере побочных эффектов у больных, получающих препарат Новигра вместе с антигипертензивными препаратами и без них.

Передозировка

В исследованиях, проведенных на здоровых добровольцах при одноразовом приеме препарата в дозе до 800 мг, отрицательные явления были подобны таковым при приеме Новигры в более низких дозах, но встречались чаще. В случае передозировки проводят симптоматическое лечение. Применение диализа, вероятно, не повышает клиренс сильденафила, поскольку последний активно связывается с белками плазмы крови и не выводится с мочой.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре 15–25 °С.