Паклитаксел 'эбеве'

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, который действует на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризацию. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочковых сетей, важный для функции клеток. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или «связок» микротрубочек на протяжении клеточного цикла, а также множественных «звезд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика

После в/в введения наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови. Фармакокинетику паклитаксела изучали после вливания препарата в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 н а протяжении 3 и 24 ч. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляла 3,0–52,7 ч, а средний общий клиренс из организма — 11,6–24,0 л/ч•м2. Наблюдалась тенденция к снижению общего клиренса паклитаксела из организма при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял 198–688 л/м2, что свидетельствует о широком внесосудистом распределении и/или связывании с тканями. При инфузии продолжительностью 3 ч фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При повышении дозы на 30% (с 135 мг/м2 д о 175 мг/м2) максимальная концентрация в плазме крови повышалась и AUC увеличилась соответственно на 75 и 81%. Колебание уровней системной экспозиции паклитаксела во время разных курсов терапии были минимальными. Кумуляции паклитаксела при множественных курсах лечение зафиксировано не было. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что 89–98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела у человека изучен не полностью. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 до 12,6% введенной дозы, что свидетельствует об экстенсивном внепочечном клиренсе. Паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени и выводится главным образом с желчью. Вероятно, метаболизм паклитаксела происходит с участием изоферментов цитохрома Р450. После введения паклитаксела, меченного радиоактивным изотопом, 26; 2; 6% радиоактивности выводилось с калом в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3′-р-дигидроксипаклитаксела и 6α-3′-р-гидроксипаклитаксела. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP 2C8, CYP 3A4 и CYP 2C8 и CYP 3A4. Влияние нарушений функций почек и печени на метаболизм паклитаксела при 3-часовой инфузии формально не изучался. Фармакокинетические показатели у 1 пациента, который нуждался в проведении гемодиализа и получал паклитаксел в дозе 135 мг/м2 путем 3-часовых инфузий, не отличались от показателей у пациентов без нарушений функции почек.

Показания

Рак яичника. Паклитаксел применяется как препарат первого ряда для лечения рака яичника, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме рака яичника или при остаточных опухолях размером 1 cм после оперативного вмешательства.

Паклитаксел применяется как препарат второго ряда для лечения метастазирующего рака яичника, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

Рак молочной железы. Паклитаксел применяется для лечения метастазирующего рака молочной железы, если стандартная терапия препаратами антрациклинового ряда противопоказана или оказалась неэффективной.

Немелкоклеточный рак легкого. Паклитаксел в комбинации с цисплатином используется для лечения немелкоклеточного рака легкого в случае невозможности применения хирургических методов и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши у больных СПИДом.

Применение

Рекомендуемые дозы для взрослых, в том числе для лиц пожилого возраста

Первичное лечение рака яичника. Комбинированная схема: паклитаксел в дозе 135 мг/м2, введение путем в/в вливания продолжительностью 24 ч, затем введение цисплатина в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами — 3 нед.

Вторичное лечение рака яичника и молочной железы. Паклитаксел в дозе 175 мг/м2, введение путем в/в вливания продолжительностью 3 ч. Интервал между курсами — 3 нед.

Лечение

Комбинированная схема: паклитаксел в дозе 175 мг/м2, введение путем в/в вливания продолжительностью 3 ч, затем введение цисплатина в дозе 80 мг/м2. Интервал между курсами — 3 нед.

Лечение

Паклитаксел в дозе 135 мг/м2, введение путем в/в вливания продолжительностью 3 ч. Интервал между курсами — 3 нед.

Следующие дозы паклитаксела должны корригироваться в зависимости от индивидуальной реакции пациентов. Повторные введения возможны лишь после увеличения количества нейтрофильных гранулоцитов до уровня ≥1,5•109/л, а тромбоцитов — до уровня ≥100•109/л. Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофильных гранулоцитов было ≤0,5•109/л на протяжении 7 дней и больше) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует снижать на 20%.

Все пациенты должны получать премедикацию ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами H2 -рецепторов, например по такой схеме:

Препарат Доза Время приема
Дексаметазон 20 мг перорально За 12 и за 6 ч до введения паклитаксела
Дифенгидрамин

или хлорфенамин

50 мг в/в

10 мг в/в

За 30–60 мин до введения паклитаксела
Циметидин

или ранитидин

300 мг в/в

50 мг в/в

За 30–60 мин до введения паклитаксела

Применение у детей

В настоящее время дозы для применения паклитаксела у детей не определены.

Инструкции для медицинского персонала

При работе с Паклитакселом «Эбеве», как и с другими цитотоксическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением р-ров для инфузий должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне с соблюдением всех правил асептики. Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует избегать попадания р-ров паклитаксела на кожу и слизистые оболочки. Если это все же случилось, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможное ощущение покалывания, жара и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть водой. При вдыхании воздушной взвеси р-ров паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

Неиспользованные р-ры, инструменты и материалы, которые были в контакте с паклитакселом, следует уничтожать согласно установленной процедуре утилизации отходов, содержащих цитотоксические вещества.

Приготовление инфузионных р-ров для в/в введения

Перед применением концентрат для приготовления р-ра для инфузий Паклитаксел «Эбеве» необходимо развести, соблюдая правила асептики. Концентрат разводится 0,9% р-ром хлорида натрия, 5% р-ром глюкозы или 5% р-ром глюкозы в 0,9% р-ре хлорида натрия до конечной концентрации 0,3–1,2 мг/мл. При комнатной температуре (около 25 °C) и комнатном освещении разбавленные р-ры физически и химически стабильны на протяжении 48 ч (включая время, затраченное на их приготовление и введение). Разбавленные р-ры не следует хранить в холодильнике.

Приготовленные р-ры для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не позволяет устранить эту мутность. Р-ры паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор ≤0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать выщелачивание диэтилгексилфталата (DEHP) из инфузионных пакетов, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида, разбавленные р-ры для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих поливинилхлорид (бутылках из стекла, полипропилена, пакетах из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры могут подключаться короткими трубками из поливинилхлорида, это не вызывает значительного выщелачивания DEHP.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата (особенно полиоксильному касторовому маслу), период беременности и кормления грудью, нейтропения (исходное количество нейтрофильных гранулоцитов ≤1500/мм3).

Побочные эффекты

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, молочной железы и немелкоклеточным раком легкого существенно не отличаются.

Ниже приведены данные относительно побочных эффектов, зафиксированных во время III фазы клинических исследований при монотерапии паклитакселом в дозе 175 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии у больных раком яичника и молочной железы.

Побочные эффекты при комбинированной терапии паклитакселом и препаратами платины изучались в ходе большого рандомизованого исследования у больных раком яичника (24-часовые инфузии, GOG-111), а также во время клинических испытаний в рамках III фазы у больных немелкоклеточным раком легкого (3-часовые инфузии). Профили безопасности при комбинированной терапии или продолжительных вливаниях (24 ч) и при монотерапии паклитакселом существенно не отличались, за исключением некоторых указанных ниже отличий.

Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом было угнетение функции костного мозга. Тяжелая (но не фебрильная) нейтропения (≤0,5•109/л) наблюдалась у 28% пациентов. Лишь у 1% больных продолжительность тяжелой нейтропении превышала 7 дней.

У 24% пациентов были отмечены эпизоды инфекций. Во время клинических исследований в рамках фазы III были зафиксированы 2 случая фатальных инфекций при применении паклитаксела в рекомендуемых дозах и по рекомендуемым схемам введения.

Тромбоцитопения наблюдалась у 11% больных. У 3% пациентов во время лечения было отмечено по крайней мере однократное уменьшение количества тромбоцитов до уровня ≤50•109/л.

Анемия наблюдалась у 64% пациентов, а тяжелая анемия (Hb ≤5 ммоль/л) — у 6% больных. Частота эпизодов и тяжесть анемии зависели от исходных уровней гемоглобина.

Не во время III фазы клинических испытаний был зафиксирован 1 случай острого миелоидного лейкоза и 1 случай миелодиспластического синдрома.

Миелосупрессия наблюдалась реже и была менее выражена при 3-часовых вливаниях по сравнению с 24-часовыми. Комбинированная терапия паклитакселом и цисплатином служила причиной более тяжелого угнетения функции костного мозга, чем при монотерапии паклитакселом в дозе 175 мг/м2 и продолжительности инфузии 3 ч, однако увеличение количества клинических осложнений при этом не наблюдалось.

Тяжелые реакции гиперчувствительности (к которым относятся гипотензия, требующая терапевтического вмешательства, ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) были зафиксированы у 2 пациентов (≤1%). У 34 пациентов (17%) отмечали незначительные реакции, главным образом приливы крови и кожная сыпь, которые не требовали терапевтического вмешательства и отмены паклитаксела.

Гипотензию и брадикардию отмечали у 22 и 5% пациентов соответственно. В большинстве случаев изменения были незначительными и не требовали терапевтического вмешательства.

У 17% больных во время клинических испытаний были зафиксированы отклонения на ЭКГ. В большинстве случаев не было четкой связи между применением паклитаксела и изменениями ЭКГ, а сами изменения не были клинически значимыми или имели минимальное клиническое значение.

У 1 пациента (≤1%) во время терапии паклитакселом была отмечена АГ, а у 2 пациентов (≤1%) — тяжелые тромботические эпизоды (тромбоз сосудов верхних конечностей и тромбофлебит). Значительные нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы — гипотензию вследствие септического шока (1 пациент), кардиомиопатия (1 пациент) и тахикардию с лихорадкой (1 пациент) отмечали меньше чем у 1% больных. На начальных стадиях клинических испытаний, при экспериментах с разными дозами и схемами введения, у 2% пациентов были зафиксированы тяжелые нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы, возможно, связанные с применением паклитаксела (бессимптомная желудочковоая тахикардия, тахикардия с бигеминией, AV-блокада, синкопе). Эти явления чаще наблюдались у больных с немелкоклеточным раком легкого.

Зафиксированы единичные случаи инфаркта миокарда. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась преимущественно у пациентов, ранее получавших другие виды химиотерапии, особенно антрациклины.

Периферическая нейропатия, которая проявлялась главным образом парестезией, наблюдалась у 66% пациентов, однако тяжелый характер она имела лишь у 5% больных. У больных немелкоклеточным раком легкого тяжелая периферическую нейропатию отмечали не намного чаще (в 6%). Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитаксела. Она была причиной отмены терапии паклитакселом в 3 случаях. Сенсорная симптоматика обычно ослаблялась или исчезала через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Не во время указанных клинических исследований у пациентов также были зафиксированы большие эпилептические припадки (grand mal), энцефалопатия, моторная нейропатия с небольшой атрофией дистальных мышц, автономная нейропатия, которая привела к паралитической непроходимости кишечника, а также ортостатическая гипотензия. Также имеются сообщения о поражении зрительного нерва и расстройствах зрения (мерцающая скотома), особенно после терапии паклитакселом в дозах, которые превышали рекомендуемые. Обычно эти изменения были обратимыми.

Артралгия или миалгия наблюдалась приблизительно у 60% пациентов, а их тяжелые формы — у 13% больных.

Алопецию отмечали практически у всех пациентов.

Были зафиксированы незначительные преходящие изменения состояния ногтей и кожи. Имеются единичные сообщения об аномальной реакции кожи на облучение после терапии паклитакселом (эти данные были получены не во время указанных испытаний в рамках III фазы).

Побочные эффекты со стороны ЖКТ при применении паклитаксела были незначительными или умеренно выраженными. Тошнота и рвота, диарея и воспаление слизистых оболочек наблюдались соответственно у 43; 28 и 18% пациентов. Во время других клинических исследований вне рамок III фазы также были зафиксированы обструкция и перфорация кишечника, тромбоз сосудов брыжейки, ишемический колит.

Значительное повышение (в 5 раз и более по сравнению с нормой) уровней АсАТ, ЩФ и билирубина отмечали соответственно у 5; 4 и ≤1% пациентов. Также были сообщения о некрозе печени и печеночной энцефалопатии у пациентов, которые лечились паклитакселом.

Местные реакции. В месте инъекции может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать развитие флегмоны. Возможны изменения пигментации кожи. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. Специфические методы лечения реакций, обусловленных экстравазацией, в настоящее время неизвестны.

Зафиксированы случаи радиационного пневмонита у пациентов, которые параллельно проходили курс лучевой терапии.

Прочее. Канцерогенный потенциал паклитаксела не исследовался. Однако, учитывая механизм его действия, вероятно, паклитаксел является канцерогенным и генотоксическим соединением. Исследования in vitro и in vivo выявили мутагенное действие паклитаксела у млекопитающих.

Особые указания

Лечение паклитакселом должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Перед введением паклитаксела пациенты должны получать премедикацию ГКС, антигистаминными препаратами и блокаторами H2 -рецепторов. При комбинированном применении сочетанно с цисплатином паклитаксел следует вводить до цисплатина.

После премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности (которые проявляются в виде одышки и гипотензии и требуют терапевтического вмешательства, ангионевротического отека, генерализованной крапивницы) отмечают менее чем у 1% пациентов. Вероятно, эти реакции являются гистамин-опосредованными. В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел назначать не следует.

Угнетение функции костного мозга (которое проявляется преимущественно нейтропенией) является основным дозолимитирующим фактором. Во время лечения паклитакселом необходимо через короткие промежутки времени определять количество форменных элементов крови. Повторные введения препарата допускаются только после увеличения количества нейтрофильных гранулоцитов до уровня ≥1,5•109/л, а тромбоцитов — ≥100•109/л.

Тяжелые нарушения внутрисердечной проводимости при лечении паклитакселом отмечают редко. В случае значительных нарушений проводимости назначается соответствующее лечение, а во время следующих введений паклитаксела проводится непрерывный мониторинг функции сердечно-сосудистой системы. У всех других пациентов рекомендуется часто контролировать основные показатели жизнедеятельности, особенно в 1-й час введения паклитаксела.

Во время введения паклитаксела возможна гипотензия, АГ и брадикардия. Обычно они бессимптомные и не требуют лечения. Тяжелые нарушения функции сердечно-сосудистой системы чаще наблюдаются у больных немелкоклеточным раком легкого, чем у больных раком молочной железы или яичника.

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В серьезных случаях рекомендуется снизить на 20% все следующие дозы паклитаксела. У больных немелкоклеточным раком легкого частота тяжелых нейротоксических поражений при комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином выше, чем при монотерапии паклитакселом.

Паклитаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Поскольку Паклитаксел «Эбеве» содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие эффекты.

Период беременности и кормления грудью. Эксперименты на кроликах показали, что паклитаксел обладает эмбриотоксическим и фетотоксическим эффектом. Паклитаксел также снижает фертильность у крыс. Для человека соответствующих сведений нет, однако вероятно, что паклитаксел, как и другие цитотоксические препараты, может оказывать повреждающее действие на плод в случае применения в период беременности. Паклитаксел нельзя назначать в период беременности, а женщинам следует избегать зачатия в период лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила.

Неизвестно, выводится ли паклитаксел с грудным молоком, поэтому во время лечения паклитакселом кормление грудью следует прекратить.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Поскольку Паклитаксел «Эбеве» содержит этанол, он может влиять на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Взаимодействия

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить до цисплатина. В этом случае профиль безопасности тот же, что и при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводится после цисплатина, отмечают более тяжелую миелосупрессию, а клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 20%.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP 2C8 и CYP 3A4 цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что основным путем метаболической трансформации препарата у человека является CYP 2C8-опосредствованное преобразование паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, за исключением CYP 2C8, не ожидается. Одновременный прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP 3A4, не замедляет выведения паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Тем не менее, поскольку данных относительно взаимодействия паклитаксела с другими субстратами, индукторами и ингибиторами CYP 3A4 недостаточно, при одновременном применении этих препаратов необходимо соблюдать осторожность.

Полиоксильное касторовое масло, входящее в состав Паклитаксела «Эбеве», может выщелачивать DEHP из пластифицированного поливинилхлорида. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации касторового масла. Поэтому при разведении, хранении и введении препарата следует пользоваться оборудованием, которое не содержит поливинилхлорид.

Передозировка

Антидот неизвестен. В случае передозировки можно ожидать угнетения функции костного мозга, развития периферических нейротоксических поражений и воспаления слизистых оболочек.

Условия хранения

В темном месте при комнатной температуре (не выше 25 °C).

После вскрытия флакона концентрат для приготовления р-ра для инфузий Паклитаксел «Эбеве» стабилен на протяжении 28 дней в случае хранения при комнатной температуре (25 °C) в незащищенном от света месте.

После разведения 0,9% р-ром хлорида натрия или 5% р-ром глюкозы р-ры для инфузий физически и химически стабильны на протяжении 48 ч в случае хранения их при температуре 25 °C. Их не следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если инфузионный р-р не был использован сразу же, срок и условия его хранения должны контролироваться ответственным медицинским работником.