Трактоцил

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Атозибан — синтетический пептид, конкурентный антагонист человеческого окситоцина на уровне рецепторов. Связываясь с рецепторами окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, приводя к угнетению сократимости матки. Атозибан также связывается с рецепторами вазопрессина, таким образом угнетая эффект последнего.

В случае развития преждевременных родов атозибан в рекомендованных дозах угнетает сокращение матки и обеспечивает матке функциональный покой. Расслабление матки начинается почти сразу же после введения атозибана. На протяжении 10 мин сократительная активность миометрия существенно снижается, поддерживая стабильный функциональный покой матки (меньше 4 сокращений в час) в течение 12 ч.

Фармакокинетика

У здоровых небеременных, получающих атозибан в виде инфузии (от 10 до 300 мкг/мин в течение 12 ч), стойкая концентрация в плазме крови увеличивалась пропорционально дозе. Клиренс препарата, объем распределения и период полувыведения не зависели от дозы.

У женщин, получающих атозибан в виде в/в инфузии (300 мкг/мл на протяжении 6–12 ч) по поводу преждевременных родов, стойкая концентрация в плазме крови достигалась в течение 1 ч после начала инфузии (в среднем 442±73 нг/мл, в интервале 298–533 нг/мл).

После прекращения инфузии концентрация препарата в плазме крови быстро снижается со значениями начального (tα) и конечного (tβ) времени полувыведения 0,21±0,01 и 1,7±0,3 ч соответственно. Средний клиренс препарата — 41,8±8,2 л/ч. Средний объем распределения — 8,3±6,8 л. Связывание атозибана с белками плазмы крови у беременных составляет 46–48%.

Атозибан проникает через плаценту. В плазме крови и мочи человека идентифицировано 2 метаболита. Соотношение концентрации основного метаболита M1 (дез-(орнитин, глицин-NH2)-[Mpa,D-тирозин(Et)2,треонин-окситоцин) и концентрации атозибана в плазме крови составляло 1,4 и 2,8 на 2-м часу инфузии и после ее прекращения соответственно. Не известно, накапливается ли M1 в тканях. Атозибан определяется в моче в очень малых количествах, его концентрация в моче в 50 раз ниже концентрации M1. Соотношение атозибана, выведенного с калом, не определялось. Также как и оригинальный препарат, основной метаболит M1 а ктивен относительно ингибирования окситоцин-индуцированных сокращений матки in vitro . Метаболит M1 проникает в грудное молоко.

Показания

Трактоцил применяют для замедления родовой деятельности при угрозе преждевременных родов у беременных в таких случаях:

• отмечают регулярные маточные сокращения продолжительностью не меньше 30 с и частотой более 4 в течение 30 мин при расширении шейки матки от 1 до 3 см (0–3 см для женщин, которые рожают впервые), сглаживание более чем на 50% у женщин старше 18 лет;

• срок беременности от 24 до 33 полных недель;

• нормальная ЧСС у плода.

Применение

Терапия Трактоцилом должна назначаться и проводиться квалифицированным врачом, имеющим опыт ведения преждевременных родов.

Трактоцил вводится в/в в 3 последовательные этапа:

• вначале болюсно вводится р-р для инъекций в начальной дозе 6,75 мг;

• сразу после этого проводится продолжительная инфузия концентрата для приготовления инфузионного р-ра в высокой дозе — 300 мкг/мин (нагрузочная инфузия) в течение 3 ч;

• после этого проводится продолжительная (до 45 ч) инфузия концентрата в низкой дозе — 100 мкг/мин. Продолжительность лечения не должна превышать 48 ч.

Полная доза препарата на весь курс терапии не должна превышать 330 мг.

В/в одномоментное введение препарата должно осуществляться сразу после установки диагноза преждевременных родов. После введения болюсной дозы следует начинать инфузию. Если сократительная активность матки персистирует на фоне терапии Трактоцилом, следует рассмотреть вопрос о терапии другим препаратом.

Данные о необходимости специального подбора доз пациентам с печеночной и почечной недостаточностью отсутствуют.

В таблице представленна полная методика дозирования препарата для болюсного введения и последующей инфузии:

Этап Режим Скорость инъекции/инфузии Доза атосибана
1

2

3

0,9 мл в/в болюсно

3-часовая в/в нагрузочная инфузия

Следующая продолжительная инфузия

На протяжении 1 мин

24 мл/ч

8 мл/ч

6,75 мг

18 мг/ч

6 мг/ч

Повторное применение

Если возникает потребность в повторном применении атозибана, также следует начинать с болюсного введения р-ра для инъекций, за которым будет следовать введение концентрата для приготовления инфузионных р-ров.

Повторное применение можно начинать в любое время после первого применения препарата, повторять его можно до 3 раз.

Указания по введению р-ра для инъекций

Перед введением флакон следует осмотреть визуально на предмет наличия частичек и изменения цвета р-ра.

Набрать из флакона 0,9 мл Трактоцила и вводить в/в медленно в течение 1 мин под наблюдением врача в акушерском отделении. Р-р для инъекций должен быть использован немедленно.

Приготовление р-ра для в/в введения

Перед введением флакон следует осмотреть визуально на предмет наличия частичек и изменения цвета р-ра.

Для в/в инфузии, которую проводят сразу после введения болюсной дозы, концентрат следует растворить в одном из указанных р-ров: 0,9% р-р натрия хлорида, р-р Рингера лактатный, 5% р-р глюкозы.

Из емкости 100 мл любого из приведенных р-ров для разведения следует взять 10 мл соответствующего р-ра и вылить его. Прибавить к этому р-ру 10 мл концентрата Трактоцила (2 флакона по 5 мл) для того, чтобы получить концентрацию 75 мг атозибана в 100 мл.

Полученный таким образом р-р должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать частиц. Нагрузочная инфузия проводится путем введения приготовленного р-ра со скоростью 24 мл/ч (то есть 18 мг/ч) на протяжении 3 ч под надлежащим медицинским контролем в акушерском отделении. Через 3 ч темп инфузии снижается до 8 мл/ч. Для продолжения инфузии необходимо приготовить следующие 100 мл инфузионного р-ра методом, описанным выше.

Необходимо провести перерасчет количества препарата для соблюдения указанной пропорции в случае использования емкости другого объема.

Для того чтобы достичь точного дозирования препарата, нужно откалибровать скорость введения в приборе для дозированной в/в инфузии в каплях/мин. Камера для в/в микрокапельной инфузии (инфузомат) может обеспечить удобный диапазон скоростей инфузии в пределах рекомендованных доз Трактоцила.

Противопоказания

Трактоцил не следует применять в таких случаях:

• срок беременности меньше 24 или больше 33 полных недель;

• преждевременный разрыв оболочек при беременности сроком более 30 нед;

• внутриутробная ретардация роста и аномальная ЧСС плода;

• предродовое маточное кровотечение, которое требует немедленных родов;

• эклампсия и тяжелая преэклампсия, которая требует немедленных родов;

• внутриутробная смерть плода;

• подозрение на внутриматочную инфекцию;

• предлежание плаценты;

• отслойка плаценты;

• любые другие состояния, которые касаются как матери, так и плода, при которых сохранение беременности представляет опасность;

• гиперчувствительность к действующему веществу препарата или вспомогательным веществам в анамнезе.

Побочные эффекты

В клинических исследованиях описаны возможные побочные реакции со стороны организма матери, но не были выявлены специфические побочные эффекты атозибана у грудных детей. Побочные эффекты, наблюдаемые у грудных детей, находились в пределах нормы.

У женщин отмечали следующие побочные эффекты:

очень часто

со стороны ЖКТ — тошнота;

часто (1/100, ≤1/10)

со стороны обмена веществ — гиперкалиемия;

со стороны ЦНС — головная боль, головокружение;

со стороны сердечно-сосудистой системы — тахикардия, гипотензия, приливы крови;

со стороны ЖКТ— рвота;

общие нарушения в месте введения: реакция в месте введения.

Иногда: (1/1000, ≤1/100)

со стороны психики — бессонница;

со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, кожная сыпь;

общие нарушения в месте введения — гипертермия.

Редко (1/10,000, ≤1/1,000)

маточные кровотечения, атония матки.

Описан один случай аллергической реакции.

Особые указания

Несовместимость

Учитывая отсутствие исследований по совместимости препаратов, Трактоцил не следует смешивать с какими-либо другими средствами. Если другой препарат необходимо вводить одновременно, можно использовать одну и ту же канюлю или другое место для в/в инъекции. Это дает возможность осуществлять постоянный и независимый контроль скорости инфузии.

После открытия флакона с концентратом препарата его разведение следует осуществлять немедленно. Разбавленный р-р для в/в введения должен быть использован на протяжении 24 ч после приготовления.

Применение в период беременности и кормления грудью. Атозибан следует применять лишь в случае диагностованных преждевременных родов сроком от 24 до 33 полных недель беременности.

При клинических испытаниях атозибана влияние на лактацию не выявлено. Доказано, что небольшое количество атозибана проникает в грудное молоко матери.

Исследование эмбриофетальной токсичности не выявили токсического влияния атозибана. Исследование фертильности и раннего периода эмбриогенеза не проводились.

Если атозибан применяется в случае, когда у беременной нельзя исключить преждевременный разрыв оболочек, преимущества пролонгирования родов следует сопоставить с потенциальным риском развития хориоамнионита.

Атозибан не применяется в случаях аномального прикрепления плаценты.

Опыт применения атозибана у пациенток с нарушением функции печени и почек отсутствует.

Опыт применения атозибана при многоплодной беременности, а также при сроке беременности в пределах 24–27 нед ограничен.

Возможно повторное применение Трактоцила, но не более 3 раз (из-за отсутствия клинического опыта).

В случае внутриутробной ретардации роста решение о продолжении введения или о повторном введении Трактоцила зависит от оценки зрелости плода.

При продолжительной мышечной активности матки во время введения атозибана следует проводить мониторинг сокращений матки, а также следить за ЧСС плода.

Как антагонист окситоцина атозибан теоретически может усилить релаксацию матки и спровоцировать послеродовое маточное кровотечение, поэтому следует постоянно проводить оценку степени кровопотери в родах.

Взаимодействия

Как показали исследования in vitro , атозибан не является субстратом системы цитохрома Р450 и не влияет на метаболизм препаратов с участием этой ферментной системы, поэтому маловероятны лекарственные взаимодействия атозибана, опосредованные цитохромом Р450.

При совместном применении атозибана и бетаметазона не было отмечено клинически значимых взаимодействий. При совместном применении атозибана и лабеталола максимальная концентрация лабеталола снижалась на 36%, а максимальный период полувыведения удлинялся на 45 мин, тем не менее характер биодоступности лабеталола не изменялся. Лабеталол не влиял на фармакокинетику атозибана.

Другие исследования лекарственных взаимодействий с антибиотиками, алкалоидами спорыньи и антигипертензивными препаратами, за исключением лабеталола, не проводились.

Передозировка

Описано несколько случаев передозировки, которые не проявлялись специфическими симптомами и признаками. Специфический антидот в случае передозировки неизвестен.

Условия хранения

В холодильнике (при температуре 2–8 °C) в оригинальной упаковке.