Вирориб

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Рибавирин — это синтетический аналог нуклеозида, который in vitro активный относительно некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Механизм действия рибавирина в комбинации с интерфероном альфа или пегинтерфероном альфа-2а относительно HCV (вирус гепатита С), не известный.

Монотерапия рибавирином не влияет на элиминацию вируса гепатита (HCV-РНК) или на улучшение гистологических характеристик печени после 6–12 мес применения препарата и через 6 мес дальнейшего наблюдения.

Клинические исследования показали, что рибавирин в комбинированной терапии с интерфероном альфа эффективный при лечении больных хроническим гепатитом С, включая пациентов с циррозом печени в стадии компенсации.

Фармакокинетика

Рибавирин быстро всасывается при приеме внутрь обычной дозы (в среднем за 1–2 ч). Поскольку абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45–65%, что обусловлено метаболизмом при первичном прохождении через печень, существует прямая зависимость между дозой и показателем AUC при применении рибавирина в дозах 200–1200 мг.

При однократном приеме рибавирина в дозе (600 мг) перорально с одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров, повышается биодоступность, время всасывания и концентрация на 42% и 66% соответственно. Чтобы достичь максимальной концентрации рибавирина в плазме, желательно применять его во время еды.

Рибавирин быстро и стабильно проникает во все клетки с мнимым объемом распределения 850 л. Это распределение зависит от нуклеозида, который содержит натрий, и присутствует во всех типах клеток, что и предопределяет накопление рибавирина в эритроцитах, яйцеклетках и сперматозоидах. Такой вид транспорта обеспечивает высокий объем распределения рибавирина. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.

Существует два пути метаболизма рибавирина:

1. Путь обратного фосфорилирования.

2. Путь преобразования, который включает дерибозилирование и гидролиз амида с образованием метаболита карбоновой кислоты триазола.

Триазол карбоновой кислоты и триазола карбоксамид — основные метаболиты. Система фермента цитохрома Р450 не принимает участия в метаболизме рибавирина.

Почечная экскреция и метаболизм являются главными путями элиминации рибавирина у животных и в организме человека. У человека около 61% меченного радиоизотопом рибавирина в дозе 600 мг при приеме внутрь выводилось с мочой за 336 часов, из них рибавирин в неизмененном виде составлял 17%. Метаболиты рибавирина, карбоксамид и карбоновая кислота также выводились с мочой.

При применении дозы 600 мг 2 раза в сутки. доза насыщения достигалась в течение 4 недель. Доза насыщения определялась при концентрации препарата в плазме крови 2,2 нг/мл. При многократном применении рибавирин накапливается в 6 раз интенсивнее, чем при однократном. Вследствие интенсивного распределения максимальный период полувыедения одноразовой пероральной дозы составляет — 140–160 ч. При многоразовом приеме препарата период полувыведения удлиняется до 300 часов.

Больные с нарушением функции почек.

Вирориб необходимо с осторожностью назначать больным с почечной недостаточностью. При однократном применении рибавирина его фармакокинетика изменялась (повышалась показатели AUC и максимальная концентрация) у больных с нарушением функции почек по сравнению с контрольной группой пациентов с клиренсом креатинина 90 мл/мин. У больных с нарушениями функции почек клиренс рибавирина снижен. Больным вирусным гепатитом С, которые находились на гемодиализе назначали Вирориб в дозах от 100 мг до 300 мг в сутки. Применение Вирориба у больных с тяжелой почечной недостаточностью требует специального наблюдения и постоянного мониторинга концентрации рибавирина в плазме крови для определения адекватной дозы.

Больные с нарушениями функции печени.

Фармакокинетика после однократного приема у больных с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени не отличается от такой у пациентов контрольной группы.

Больные пожилого возраста (старше 65 лет).

Исследование особенностей фармакокинетики у больных пожилого возраста не проводилось. Хотя при исследовании фармакокинетики во всей группе пациентов возраст не не являлся ключевым фактором в фармакокинетике рибавирина, почечная функция является определяющим фактором.

Больные до 18 лет.

У больных в возрасте до 18 лет особенности фармакокинетики не были оцененные в полной степени. Вирориб в комбинации с интерфероном альфа назначают для лечения хронического гепатита С только пациентам старше 18 лет.

Показания

В комбинации с пегинтерфероном альфа–2а или интерфероном альфа–2а для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов, в плазме крови которых определяется положительная реакция на РНК–HCV, включая больных с циррозом в стадии компенсации.

Комбинированная терапия Вирорибом и пегинтерфероном альфа–2а больных, у которых предыдущее лечение интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) в монотерапии или в комбинации с рибавирином было неэффективным.

Применение

Капсулы Вирориба принимают внутрь в комбинации с пегинтерфероном альфа–2а или интерфероном альфа–2а.

Лечение

Рекомендованные дозы препарата Вирориб в комбинации с пегинтерфероном альфа–2а зависят от массы тела больного.

Препарат принимают 2 раза в сутки (утром и вечером) во время еды.

Хронический гепатит С.

При комбинированной терапии длительность лечения и доза рибавирина зависят от генотипа вируса (табл.1).

Пациенты с 1 генотипом HCV, у которых через 4 нед терапии определяется РНК–HCV независимо от уровня вирусной нагрузки до лечения, продолжительность терапии должна составлять 48 недель. Лечение на протяжении 24 нед рекомендовано пациентам с 1 генотипом HCV с низкой исходной вирусной нагрузкой (≤ 800 000 МЕ/мл) и пациентам, инфицированным 4 генотипом HCV, у которых при исследовании через 4 нед терапии не определяется РНК–HCV, и которая остается отрицательной через 24 недели терапии. Однако при лечении на протяжении 24 нед риск рецидива более высокий по сравнению с лечением на протяжении 48 нед. Для таких пациентов при решении вопроса о продолжительности применения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С осторожностью назначают сокращенный курс лечения пациентам с 1 генотипом HCV и высокой исходной вирусной нагрузкой ( 800 000 МЕ/мл), у которых через 4 недели терапии не определяется РНК-HCV, и которая остается отрицательной через 24 недели лечения.

У пациентов с 2 и 3 генотипом HCV, у которых через 4 нед терапии определяется РНК-HCV независимо от уровня вирусной нагрузки до лечения, его продолжительность должна составлять 24 нед. Лечение на протяжении 16 нед рекомендовано пациентам с 2 и 3 генотипом HCV с низкой исходной вирусной нагрузкой, у которых при исследовании через 4 нед терапии не определяется HCV. Однако в целом при лечении на протяжении 16 нед риск рецидива выше по сравнению с лечением на протяжении 24 нед. Для таких пациентов при решении вопроса о продолжительности применения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С осторожностью необходимо назначать сокращенный курс лечения пациентам с 2 и 3 генотипом HCV, у которых через 4 нед терапии не определяется HCV. Рекомендованная доза рибавирина для пациентов с 5, 6 генотипами вируса составляет 1000–1200 мг в сут на протяжении 48 нед.

Таблица 1. Режим дозирования пегинтерферона альфа–2а и рибавирина.

Генотип Суточная доза Продолжительность

лечения

Количество

таблеток по 200 мг

Генотип 1,

низкая вирусная нагрузка с

быстрым вирусным ответом*

≤75 кг =1000 мг

≥75 кг =1200 мг

24 недели или

48 недель

5 (2 утром; 3 вечером)

6 (3 утром; 3 вечером)

Генотип 1, высокая вирусная нагрузка с быстрым вирусным ответом* ≤ 75 кг = 1000 мг

≥ 75 кг = 1200 мг

48 недель 5 (2 утром; 3 вечером)

6 (3 утром; 3 вечером)

Генотип 4 с быстрым вирусным ответом* ≤ 75 кг = 1000 мг

≥ 75 кг = 1200 мг

24 недели или

48 недель

5 (2 утром; 3 вечером)

6 (3 утром; 3 вечером)

Генотип 1 или 4 без быстрого вирусного ответа ≤ 75 кг = 1000 мг

≥75 кг = 1200 мг

48 недель 5 (2 утром; 3 вечером)

6 (3 утром; 3 вечером)

Генотип 2, 3, низкая вирусная нагрузка с быстрым вирусным ответом** 800 мг (независимо от массы тела) 16 недель или

24 недели

4 (2 утром; 2 вечером)
Генотип 2, 3, высокая вирусная нагрузка с быстрым вирусным ответом** 800 мг (независимо от массы тела) 24 недели 4 (2 утром; 2 вечером)
Генотип 2, 3, без быстрого вирусного ответа 800 мг (независимо от массы тела) 24 недели 4 (2 утром; 2 вечером)

* Быстрый вирусный ответ – отсутствие РНК-HCV при определении через 4 недели и через 24 недели лечения.

** Быстрый вирусный ответ – отрицательная РНК-HCV при определении через 4 недели.

Низкая вирусная нагрузка – ≤ 800 000 МЕ/мл. Высокая вирусная нагрузка – 800 000 МЕ/мл.

Лечение больных, у которых предыдущая интерферонотерапия была неэффективной.

Рекомендованная доза 1000 мг/сут. при массе тела ≤75 кг и 1200 мг/сут. при массе тела ≥75 кг в комбинации со 180 мкг пегинтерферона альфа-2а на протяжении 72 недель при 1 и 4 генотипе и 48 недель – при 2 и 3 генотипе. Применять Вирориб рекомендовано во время еды.

Ко-инфекция вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека.

Вирориб 800 мг в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз в неделю на протяжении 48 недель независимо от генотипа. Безопасность и эффективность комбинированной терапии рибавирина в дозе больше 800 мг с пегинтерфероном альфа-2а и продолжительностью меньше 48 недель не изучена.

Лечение в комбинации с интерфероном альфа-2а.

Рекомендованные дозы препарата в комбинации с интерфероном альфа-2а зависят от массы тела больного.

Масса тела Суточная доза Продолжительность лечения Количество таблеток по 200 мг
≤ 75 кг 1000 мг 24 или 48 недель 5 (2 утром, 3 вечером)
≥ 75 кг 1200 мг 24 или 48 недель 6 (3 утром, 3 вечером)

Продолжительность лечения: пациентам необходимо проводить комбинированную терапию на протяжении 6 месяцев. Больным вирусным гепатитом С 1 генотипа необходимо проводить комбинированную терапию на протяжении 48 недель. Больным вирусным гепатитом С других генотипов можно удлинить терапию до 48 недель при наличии других патогенетических факторов (высокая концентрация вируса, мужской пол, возраст старше 40 лет, распространенный фиброз).

Если во время комбинированного лечения Вирорибом с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а развились тяжелые нежелательные реакции или ухудшились лабораторные показатели, необходимо изменять дозу до полного исчезновения нежелательных реакций (см. коррекции дозы в табл. 2).

Таблица 2. Указания по коррекции дозы

Лабораторные показатели Снизить только дозу Вирориба до 600 мг в сут., если 1) Прекратить применение Вирориба, если 2)
Гемоглобин: пациенты без сердечных заболеваний в анамнезе ≤ 100 г/л ≤ 85 г/л
Гемоглобин: пациенты со стойкими сердечными заболеваниями в анамнезе Снижение гемоглобина ≥ 20 г/л.

На протяжении любых 4 недель во время лечения (длительное снижение дозы)

≤ 120 г/л после снижения дозы на протяжении 4 недель

1) по 1 таблетке (200 мг) утром и по 2 таблетки (200 мг) вечером;

2) после исчезновения нежелательных реакций дозу препарата Вирориб можно восстановить до 600 мг в сут, потом повысить до 800 мг в сут. Дальнейшее повышение дозы не рекомендуется.

При возникновении гемолиза, ассоциированного с терапией Вирорибом, у больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями в анамнезе дозирование проводится другим способом. Для этих больных необходимо применение сниженной дозы в течение длительного периода времени, если наблюдается снижение гемоглобина на 20 г/л на протяжении 4 нед любого периода терапии. Если гемоглобин остается на уровне ≤ 120 г/л после 4 недель приема сниженной дозы, применение Вирориба необходимо прекратить.

Больные, при назначении дозы Вирориба по 600 мг/сут, принимают его по схеме: 1 таблетка 200 мг утром и 2 таблетки по 200 мг — вечером.

Если возникли признаки непереносимости препарата после корректирования дозы, лечение необходимо прекратить.

Рекомендации по корректированию анемии, вызванной применением препарата: дозы Вирориба должны быть уменьшены до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером), если у больного отсутствуют клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе и уровень гемоглобина ≤ 100 г/л и ≥ 85 г/л; снижен гемоглобин ≥ 20 г/л на течение любых 4 нед лечения у больных с хроническими сердечно–сосудистыми заболеваниями. Возвращение к обычной дозе не рекомендовано.

Необходимо прекратить лечение Вирорибом в случае: если у пациентов без клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе уровень гемоглобина непрерывно снижается ≤ 85 г/л; если у больных с хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями уровень гемоглобина сохраняется на уровне ≤ 120 г/л при снижении дозы на протяжении 4 недель. Если эти нарушения исчезнут, можно возобновить прием препарата Вирориб в дозе 600 мг в сут, а в дальнейшем повысить до 800 мг в сут под контролем врача. В любом случае возобновлять стандартные дозы не рекомендуется.

Применение при нарушении функции почек. Перед применением Вирориба рекомендовано исследовать функцию почек больного, оценивая по клиренсу креатинина. Значительное повышение концентрации рибавирина в плазме крови наблюдается при рекомендованном режиме дозирования для больных с уровнем креатинина в плазме крови 20 мг/л или с клиренсом креатинина ≤ 50 мл/мин. Таким больным Вирориб назначают с осторожностью, а прекращение лечения должно быть обосновано.

Применение при печеночной недостаточности. Коррекция дозы Вирориба для пациентов с нарушенной функцией печени не проводят.

Применение у больных пожилого возраста (старше 65 лет). Перед применением препарата Вирориб необходимо исследовать функцию почек.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Гемоглобинопатии (талассемии, серповидноклеточная анемия), тяжелые нарушения функции печени; пациенты с HIV–HCV с циррозом по шкале Чайлд — Пью ≥6. Период беременности и кормления грудью. Возраст до 18 лет.

Побочные эффекты

Наблюдаются у ≥1 % и ≤10 % пациентов с вирусным гепатитом С и при ко–инфекции вирусного гепатита С и ВИЧ, которые применяли пегинтерферон альфа–2а и Вирориб или монотерапию пегинтерфероном альфа-2а.

Инфекционные заболевания: герпес простой, инфекции мочеполовой системы, бронхит, кандидоз полости рта.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: лимфаденопатия, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоидизм, гипертиреоидизм.

Со стороны нервной системы и психические расстройства: нарушения памяти, нарушение вкуса, парестезия, гипоестезия, тремор, слабость, эмоциональная лабильность, нервозность, агрессия, снижение либидо, мигрень, сонливость, гиперестезия, нарушения сознания.

Со стороны органа зрения: ксерофтальмия, воспалительные заболевания глаз, глазная боль.

Со стороны органа слуха: вертиго, боль в ушах.

Со стороны сердечнос–сосудистой системы: пальпитация, периферические отеки, тахикардия, гиперемия.

Со стороны органов дыхания: боль в грудной клетке, ринит, назофарингит, затрудненное дыхание, носовые кровотечения.

Со стороны ЖКТ: тошнота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, язвы полости рта, кровоточивость десен, стоматит, дисфагия, глоссит.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: покраснение, экзема, псориаз, крапивница, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, ночная потливость.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях, судороги мышц, миастения, артриты.

Со стороны мочеполовой системы: импотенция.

Общие реакции: гриппоподобные заболевания, общая слабость, апатия, лихорадка, боль в грудной клетке, ощущение жажды.

Изменение лабораторных показателей: снижение уровня гемоглобина. Чаще всего наблюдается в начале лечения и восстанавливается одновременно с компенсаторным увеличением ретикулоцитов.

Другие побочные реакции, которые встречались у ≥1% и ≤ 2% случаев пациентов, при применение пегинтерферон альфа-2а и Вирориба при ко-инфекции вирусного гепатита С и ВИЧ: гиперлактацидемия, молочный ацидоз, гриппоподобные заболевания, пневмония, апатия, звон в ушах, боль в горле, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия.

При применении комбинированной терапии Вирориб и пегинтерферон альфа–2а у больных с хроническим гепатитом С, у которых предыдущая интерферонотерапия была неэффективной, а предыдущее лечение было прекращено вследствие побочных гематологических эффектов, необходимо учитывать все риски и преимущества повторного лечения.

Изменение лабораторных показателей у пациентов при ко-инфекции вирусного гепатита С и ВИЧ: нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Хронический гепатит С у больных, у которых предыдущая интерферонотерапия была неэффективной.

В клиническом исследовании, в которое были включены больные с неэффективной предыдущей терапией пегилированным интерфероном альфа-2b и рибавирином, и которые получали повторное лечение на протяжении 72 и 48 нед, пегинтерферон альфа-2а был преждевременно отменен у 12% больных, Вирориб — у 13% больных, вследствие развития побочных эффектов или отклонений лабораторных показателей у пациентов, которые лечились на протяжении 72 нед. В группе с 48–недельным лечением пегинтерферон альфа–2а преждевременно был отменен у 6%, Вирориб — у 7% больных. У больных с циррозом печени частота преждевременной отмены пегинтерферона альфа–2а и Вирориба была выше у группы пациентов, которые лечились на протяжении 72 недель (13% и 15%), в сравнение с группой 48–недельного лечения (6% и 6%, соответственно). Пациенты, которым была отменена предыдущая терапия из–за гематологической токсичности, не включались в исследование.

В другом клиническом исследовании больные с выраженным фиброзом или циррозом печени (3–6 баллов по шкале Ishak) и нечувствительные к предыдущей терапии включались в исследование с исходным количеством тромбоцитов 50 000/мм3 и получали лечение на протяжении 48 нед. В связи с высокой частотой выраженного фиброза/цирроза и низким исходным уровнем тромбоцитов у больных в этом исследовании, частота гематологических лабораторных отклонений от нормы в первые 20 нед исследования была такой: гемоглобин ≤ 10 г/дл, 26,3%; абсолютное количество нейтрофилов ≤ 750/мм3, 30% и тромбоциты ≤ 50 000/мм3, 13%.

Побочные эффекты, зарегистрированные в послерегистрационном периоде: мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. При комбинированном применении Вирориба с альфа-интерферонами регистрировались: дегидратация, тяжелые случаи отслоения сетчатки.

Особые указания

При тяжелых аллергических реакциях (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат необходимо отменить и назначить соответствующее лечение.

Перед началом лечения, на 2–ой и 4–ой неделе, а в дальнейшем регулярно, по необходимости, следует проводить контрольные лабораторные исследования (клинический и биохимический анализ крови, функциональные пробы печени). При преминении Вирориба максимальное снижение уровня гемоглобина в большинстве случаев отмечается через 4–8 недель после начала лечения. При снижении гемоглобина ≤110 г/л необходимо временно уменьшить дозу Вирориба на 400 мг в сут, при снижении гемоглобина ниже 100 г/л необходимо уменьшить дозу до 50% от начальной. В большинстве случаев изменения рекомендованных доз обеспечивают восстановление уровня гемоглобина. Однако при сохранении признаков непереносимости препарата Вирориб после коррекции дозы, а также при снижении гемоглобина ≤85 г/л прием препарата необходимо прекратить.

Рекомендованные нормы лабораторных показателей во время лечения:

гемоглобин: ≥120 г/л (у женщин); ≥ 130 г/л (у мужчин);

тромбоциты: ≥90000/мм3;

нейтрофилы: ≥1500/мм3;

для пациентов с ко–инфекцией вирусного гепатита С и ВИЧ:

CS4+ ≥200/мкл или CS4+ ≥ 100/мкл — ≤ 200/мкл и HIV-1 РНК ≤ 5000 копий/мл, используя тест-систсему Amplicor HCV Test, v.1.5.

При развитии печеночной недостаточности применение препарата необходимо прекратить.

Вирориб необходимо назначать с осторожностью после соответствующего обследования пациентам с заболеваниями сердца, хроническими обструктивными заболеваниями легких, сахарным диабетом, при нарушениях свертывания крови, тромбофлебите, миелодепрессии.

В связи с возможным ухудшением функции почек у возрастных пациентов, перед применением препарата необходимо определить функцию почек, в частности клиренс креатинина.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Препарат не влияет на способность управлять автотранспортом или работать со сложными механизмами, но при применении в комбинации с интерфероном альфа из-за возможных побочных эффектов (утомляемость, сонливость или спутанность сознания) пациент должен удерживаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами.

Взаимодействия

Применение антацидных средств, содержащих алюминий, метикон и магний, снижает биодоступность препарата. При одновременном применении Вирориба и пегинтерферона альфа–2а или интерферона альфа–2а наблюдается синергизм. Прием Вирориба во время лечения зидовудином и/или ставудином при наличии ВИЧ-инфекции сопровождается снижением фосфорилирования этих препаратов, что может привести к ВИЧ–виремии и потребует изменения схемы лечения. Не выявлено взаимодействия Вирориба и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы или ингибиторов протеаз. Поэтому возможно комбинированное применение рибавирина и указанных препаратов для лечения больных с инфекцией ВИЧ и с гепатитом С. Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и диданозина. Под действием рибавирина повышается уровень диданозина или его активных метаболитов. Одновременное применение этих препаратов может привести к печеночной недостаточности с летальным исходом, периферической нейропатии, панкреатиту и симптоматической гиперлактатемии или молочному ацидозу.

Передозировка

Данные о случаях передозировки в клинических исследования отсутствуют. Гемодиализ не эффективный для выведения препарата.

Лечение

Отмена препарата, симптоматическая терапия.

Условия хранения

Сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25° С