Зофран™

Фармакологические свойства

Ондансетрон — сильнодействующий высокоселективный антагонист 5НТ3 (серотониновых)-рецепторов.

Препарат предупреждает и устраняет тошноту и рвоту, обусловленные цитотоксической химиотерапией и/или лучевой терапией, а также послеоперационные тошноту и рвоту. Механизм действия ондансетрона до конца не выяснен. Возможно, препарат блокирует возникновение рвотного рефлекса, оказывая антагонистическое действие относительно 5НТ3-рецепторов, локализущихся в нейронах как периферической, так и ЦНС. Препарат не уменьшает психомоторную активность пациента и не оказывает седативный эффект.

Фармакокинетика

После приема внутрь биодоступность составляет 60%, а время достижения максимальной концентрации в плазме крови — 1,5 ч (после приема 8 г).

При в/в введении максимальная концентрация в плазме крови достигается на протяжении 10 мин.

Основная часть принятой дозы подвергается метаболизму в печени. С мочой в неизмененном виде выводится менее 5% препарата. Период полувыведения — приблизительно 3 ч (у больных пожилого возраста — 5 ч). Связывание с белками плазмы крови — 70–76%.

По данным клинических исследований при участии детей в возрасте 1–24 мес было показано, что клиренс в соответствии с массой тела у этой группы пациентов был на 30% меньше, чем у детей в возрасте 5–24 мес, но сопоставим с таковым у детей в возрасте 3–12 лет. Период полувыведения у детей в возрасте 1–4 мес, по данным исследований, в среднем составлял 6,7 ч по сравнению с 2,9 ч у детей в возрасте 5–24 мес и 3–12 лет. Корректировать дозу у детей в возрасте 1–4 мес нет необходимости, поскольку только разовая доза для в/в введения препарата рекомендована для лечения послеоперационных тошноты и рвоты. Различия фармакокинетических параметов могут быть объяснены частично за счет большего объема распределения препарата у детей в возрасте 1–4 мес. В клинических исследованиях при участии детей в возрасте 3–12 лет абсолютные величины клиренса и объема распределения ондансетрона после разовой в/в дозы 2 мг (для детей в возрасте 3–7 лет) и 4 мг (в возрасте 8–12 лет) были уменьшены по сравнению с таковыми дозами у взрослых. Оба эти параметра повышались линейно в зависимости от массы тела, к 12 годам достигали соответствующего уровня взрослых и в дальнейшем были одинаковыми для разных возрастных групп. По данным популяционного анализа фармакокинетические параметры у пациентов в возрасте 1–48 мес при применении в/в дозы 0,15 мг/кг массы тела каждые 4 ч 3 раза в сутки будут сопоставимы с таковыми у пациентов в возрасте 5–24 мес и предыдущими исследованиями с участием детей в возрасте 4–18 и 3–12 лет.

Показания

Тошнота и рвота, вызванные цитотоксической химио- или лучевой терапией; профилактика и лечение послеоперационной тошноты и рвоты.

Применение

Зофран в форме таблеток

Тошнота и рвота, вызванные химио- или лучевой терапией

Взрослые

Эметогенный потенциал терапии рака варьирует в зависимости от дозы и комбинации применяемых режимов химио- и лучевой терапии.

Эметогенная химио- и лучевая терапия

Рекомендуемая пероральная доза Зофрана — 8 мг за 1–2 ч до начала лечения, в дальнейшем — 8 мг через 12 ч.

Для профилактики поздней или отсроченной рвоты после первых 24 ч необходимо продолжить дальнейший прием препарата внутрь в дозе 8 мг 2 раза в сутки сроком до 5 дней с момента окончания химиотерапии.

Рекомендуемая пероральная доза — 8 мг 2 раза в сутки.

Высокоэметогенная терапия

Зофран выпускается в форме для перорального и парентерального применения. Рекомендуемая доза для перорального применения — 24 мг с одновременным пероральным применением дексаметазона 12 мг за 1–2 ч до начала терапии Зофраном.

Для профилактики приступов поздней или отсроченной рвоты после первых 24 ч рекомендуется применять Зофран внутрь в дозе 8 мг 2 раза в сутки сроком до 5 дней после окончания химиотерапии.

Дети

Детям в возрасте старше 4 лет Зофран можно назначать в виде однократной в/в инъекции в дозе 5 мг/м2 н епосредственно перед проведением химиотерапии с последующим приемом Зофрана внутрь в дозе 4 мг через 12 ч после инъекции. Для профилактики рвоты в течение последующих 5 дней Зофран назначают внутрь по 4 мг 2 раза в сутки. Опыт применения Зофрана у детей младше 4 лет ограничен.

Больные пожилого возраста

Зофран хорошо переносится пациентами в возрасте старше 65 лет. Изменения дозы, частоты или пути введения не требуется.

Послеоперационная тошнота и рвота

Взрослые

Для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты рекомендован прием пероральной дозы 16 мг за 1 ч до начала анестезии.

Для лечения послеоперационных тошноты и рвоты рекомендуется назначение Зофрана в виде инъекций.

Дети

Для профилактики и лечения послеоперационных тошноты и рвоты у детей в возрасте старше 4 лет Зофран может быть назначен в виде медленной в/в инъекции.

Больные пожилого возраста

Опыт применения Зофрана для профилактики и лечения послеоперационной тошноты и рвоты у людей пожилого возраста ограничен, однако Зофран хорошо переносится больными в возрасте старше 65 лет, получающих химиотерапию.

Пациенты с почечной недостаточностью

Нет необходимости в изменении режима дозирования или пути назначения препарата пациентам с нарушением функции почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени клиренс Зофрана значительно снижается, а период полувыведения из сыворотки крови возрастает. Для таких больных максимальная суточная доза препарата не должна превышать 8 мг.

Пациенты с нарушением метаболизма спартеина/дебрисоквина

Период полувыведения ондансетрона у субъектов с нарушением метаболизма спартеина и дебрисоквина не изменяется. У таких пациентов повторное введение приводит к такой же концентрации препарата, как и при ненарушенном метаболизме. Поэтому изменения дозирования или частоты введения препарата не требуется.

Зофран в форме р-ра для инъекций

Тошнота и рвота, вызванные химио- или лучевой терапией

Взрослые

Зофран в инъекциях применяется в дозах 8–32 мг/сут, рекомендации по выбору дозы представлены ниже.

Эметогенная химио- и лучевая терапия

Рекомендована в/в или в/м доза Зофрана — 8 мг в виде медленной инъекции непосредственно перед началом химиотерапии.

Для профилактики приступов поздней или отсроченной рвоты после первых 24 ч рекомендуется пероральное или ректальное применение препарата.

Высокоэметогенная химиотерапия

Пациентам, получающим высокоэметогенную химиотерапию (например высокие дозы цисплатина), Зофран может быть назначен одноразово в дозе 8 мг в/в или в/м непосредственно до начала химиотерапии. Дозы выше 8 мг (до 32 мг) могут быть применены только в виде в/в инфузии в 50–100 мл физиологического р-ра или другого соответствующего растворителя; длительность инфузии — не меньше 15 мин.

Другой путь введения — 8 мг Зофрана в виде медленной в/в или в/м инъекции непосредственно до начала химиотерапии, с дальнейшим 2-кратным в/в или в/м введением 8 мг через 2 и 4 ч или путем постоянной инфузии 1 мг/ч на протяжении 24 ч. Выбор режима дозирования зависит от тяжести эметогенного влияния.

Эффективность Зофрана при высокоэметогенной химиотерапии может быть повышена путем дополнительного однократного в/в введения дексаметазона в дозе 20 мг до начала химиотерапии.

Для профилактики приступов поздней или длительной рвоты в течение первых 24 ч рекомендуется пероральное или ректальное применение препарата.

Дети и подростки (в возрасте от 6 м ес до 17 лет)

Детям с площадью поверхности тела ≤0,6 м 2 н азначают в/в инъекцию в начальной дозе 5 мг/м2 н епосредственно перед химиотерапией с дальнейшим применением Зофрана в пероральной дозе 2 мг через 12 ч. Пероральное применение препарата в дозе 2 мг 2 раза в сутки можно продолжить в течение 5 дней после завершения курса лечения.

Детям с площадью поверхности тела 0,6–1,2 м 2 З офран в дозе 5 мг/м2 п оверхности тела может назначаться в виде одноразовой в/в инъекции непосредственно перед химиотерапией с дальнейшим применением таблеток Зофрана в дозе 4 мг через 12 ч.

Пероральное применение можно продолжать сроком до 5 дней после завершения курса лечения.

Детям с площадью поверхности тела 1,2 м 2 м ожет назначаться в/в инъекция в начальной дозе 8 мг непосредственно перед химиотерапией с дальнейшим применением таблеток Зофрана перорально в дозе 8 мг через 12 ч. Пероральное применение 8 мг 2 раза в сутки следует продлить сроком до 5 дней после завершения курса лечения.

Альтернативно у детей в возрасте старше 6 мес Зофран в дозе 0,15 мг/кг (не более 8 мг) может назначаться в виде одноразовой в/в инъекции непосредственно перед химиотерапией, дозу можно повторять каждые 4 ч, но не более 3 раз. Пероральное применение 4 мг 2 раза в сутки можно продолжить сроком до 5 дней после завершения курса лечения.

Не следует превышать дозы, рекомендуемые для взрослых.

Больные пожилого возраста

Зофран хорошо переносят пациенты в возрасте старше 65 лет независимо от дозы, частоты и пути введения препарата.

Послеоперационные тошнота и рвота

Взрослые

Для профилактики послеоперационных тошноты и рвоты рекомендуемая доза Зофрана составляет 4 мг в виде одноразовой в/м или медленной в/в инъекции во время введения в наркоз.

Для лечения послеоперационных тошноты и рвоты рекомендуется одноразовое введение 4 мг Зофрана в виде в/м или медленной в/в инъекции.

Дети и подростки (в возрасте от 1 м ес до 7 лет)

Для предотвращения и лечения послеоперационных тошноты и рвоты у детей, которым проводится хирургическое лечение под общей анестезией, Зофран можно вводить в дозе 0,1 мг/кг массы тела (максимально до 4 мг) путем медленной в/в инъекции до, во время и после начала анестезии или после операции.

Больные пожилого возраста

Опыт применения Зофрана для профилактики и лечения послеоперационных тошноты и рвоты у людей пожилого возраста ограничен, однако Зофран хорошо переносится больными в возрасте старше 65 лет, получающими химиотерапию.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Побочные эффекты

Классифицируются по органам и системам и частоте их возникновения. По частоте разделены на такие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но ≤1/10), нечасто (≥1/1000, но ≤1/100), редко (≥1/10 000, но ≤1/1000), очень редко (≤1/10 000, включая единичные случаи).

Иммунная система: редко — реакции немедленной гиперчувствительности, иногда тяжелые, вплоть до анафилаксии.

Нервная система: очень часто — головная боль, часто — нарушение движений (включая экстрапирамидные расстройства, такие как окулогирный криз, дистонические реакции) и дискинезия без стойких клинических последствий, судороги, редко — головокружение во время быстрого в/в введения препарата.

Орган зрения: редко — быстропреходящие зрительные расстройства (помутнение зрения), чаще всего при быстром в/в введении, очень редко — преходящая слепота, в основном при в/в применении. В большинстве случаев слепота проходит в течение 20 мин после окончания введения препарата. Как правило, большинство пациентов при этом получают химиотерапию цисплатином. В некоторых сообщениях считали, что случаи преходящей слепоты были кортикального происхождения.

Сердечно-сосудистая система: нечасто — аритмии, боль в области сердца (с депрессией сегмента ST или без), брадикардия, гипотензия, часто — ощущение тепла или приливов крови к лицу.

Дыхательная система и органы грудной полости: нечасто — икота.

ЖКТ: часто — запор.

Гепатобилиарная система: нечасто — транзиторное бессимптомное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови. Эти случаи наблюдаются главным образом у больных, получающих химиотерапию цисплатином.

Общие нарушения: часто — местные реакции в области инъекции.

Особые указания

При лечении пациентов с проявлениями гиперчувствительности к другим селективным антагонистам 5НТ3-рецепторов отмечали реакции гиперчувствительности.

Поскольку ондансетрон ослабляет перистальтику кишечника, необходимо тщательное наблюдение пациентов с признаками подострой непроходимости кишечника во время применения Зофрана.

Ампулы с р-ром Зофрана не содержат консервантов и должны быть использованы немедленно после вскрытия; оставшийся неиспользованный р-р следует уничтожить.

Ампулы с р-ром Зофрана нельзя автоклавировать.

Совместимость с другими р-рами для в/в введения.

Р-ры для в/в введения следует готовить непосредственно перед инфузией. Однако установлено, что р-р ондансетрона сохраняет устойчивость на протяжении 7 дней при комнатной температуре (до 25 °С) при дневном свете или в холодильнике при растворении в таких средах: р-р натрия хлорида 0,9%; р-р глюкозы 5%; р-р манитола 10%; р-р Рингера; р-р калия хлорида 0,3%; р-р натрия хлорида 0,9%; р-р калия хлорида 0,3%. Проведено исследование совместимости препарата с поливинилхлоридными флаконами и системами для инфузий. Установлено, что ондансетрон сохраняет стабильность также при использовании полиэтиленовых и стеклянных флаконов. Было показано, что ондансетрон в 0,9% р-ре хлорида натрия или 5% р-ре глюкозы сохраняет стабильность в полипропиленовых шприцах. Доказано также, что стабильность в полипропиленовых шприцах сохраняется при разведении ондансетрона другими рекомендуемыми р-рами.

При необходимости длительного хранения препарата растворение следует проводить в соответствующих асептических условиях.

Совместимость с другими препаратами

Зофран можно применять в виде в/в инфузии со скоростью 1 мг/ч. Через Х-подобный инъектор вместе с Зофраном при концентрации ондансетрона от 16 до 160 мкг/мл (то есть 8 мг/500 мл или 8 мг/50 мл соответственно) можно вводить:

• цисплатин в концентрации до 0,48 мг/мл на протяжении 1–8 ч;

5-фторурацил в концентрации до 0,8 мг/мл со скоростью не более 20 мл/ч (более высокая концентрация 5-фторурацила может послужить причиной преципитации ондансетрона). Р-р для инфузий 5-фторурацила может содержать до 0,045% хлорида магния в дополнение к другим наполнителям, являющимися совместимыми;

карбоплатин в концентрации 0,18–9,9 мг/мл на протяжении 10–60 мин;

этопозид в концентрации 0,14–0,25 мг/мл на протяжении 30–60 мин;

цефтазидим в дозе от 250 мг до 2 г, растворенный в воде для инъекций (например 2,5 мл на 250 мг или 10 мл на 2 г цефтазидима), в виде в/в болюсной инъекции на протяжении 5 мин;

циклофосфамид в дозе от 100 мг до 1 г, растворенный в воде для инъекций (5 мл на 100 мг циклофосфамида), в виде в/в болюсной инъекции на протяжении 5 мин;

доксорубицин в дозе 10–100 мг, растворенный в воде для инъекций (5 мл на 10 мг доксорубицина), в виде в/в болюсной инъекции на протяжении 5 мин; дексаметазон в дозе 20 мг в виде медленной в/в инъекции на протяжении 2–5 мин (при одновременном введении 8 мг или 32 мг ондансетрона, растворенного в 50–100 мл инъекционного р-ра) на протяжении приблизительно 15 мин.

Специальное предостережение

При лечении пациентов с проявлениями гиперчувствительности к другим селективным антагонистам 5НТ3- рецепторов наблюдались реакции гиперчувствительности.

Очень редко и главным образом при в/в применении Зофрана отмечают временные изменения ЭКГ, включая удлинение интервала Q–T.

Поскольку ондансетрон ослабляет перистальтику кишечника, необходимо тщательное наблюдение пациентов с признаками подострой непроходимости кишечника во время применения Зофрана.

Период беременности и кормления грудью. Безопасность применения Зофрана в период беременности у человека не установлена.

В экспериментальных исследованиях на животных Зофран не нарушал развитие эмбриона или плода и не влиял на течение беременности, пре- и постнатальное развитие. Однако, поскольку исследования на животных не всегда являются прогностическими для человека, Зофран не рекомендуется применять в период беременности. В экспериментальных исследованиях было показано, что ондансетрон экскретируется в грудное молоко животных. При необходимости назначения препарата в период кормления грудью следует прекратить кормление грудью.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

В психомоторных тестах ондансетрон не влияет на управление транспортными средствами и работу с механизмами и не оказывает седативный эффект.

Взаимодействия

ондансетрон не ускоряет и не тормозит метаболизм других препаратов при одновременном с ним применении. Специальные исследования показали, что ондансетрон не взаимодействует с алкоголем, темазепамом, фуросемидом, трамадолом и пропофолом.

Ондансетрон метаболизируется разнообразными ферментами цитохромома Р459 печени: CYP 3A4, CYP 2D6 и CYP 1A2. Благодаря разнообразию ферментов метаболизма ондансетрона торможение или снижение активности одного из них (например генетический дефцит CYP 2D6) в обычных условиях компенсируется другими ферментами и не будет оказывать влияния или его влияние на общий клиренс креатинина будет незначительным.

Фенитоин,карбамазепин и рифампицин

У пациентов, получающих терапию препаратами — потенциальными индукторами CYP 3A4 (например фенитоином, карбамазепином и рифампицином), клиренс ондансетрона повышается и его концентрация в крови снижается.

Трамадол

По данным небольшого количества клинических исследований ондансетрон может снижать анальгетический эффект трамадола.

Передозировка

Данных недостаточно. В большинстве случаев симптомы похожи на перечисленные выше побочные реакции (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Специфического антидота нет, применяется симптоматическая и поддерживающая терапия.

Применение ипекакуаны для лечения передозировки ондансетрона не рекомендуется, поскольку действие ее не проявляется в связи с антиэметическим влиянием Зофрана.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре ниже 30 °С