Флуконазол

Флуконазол

Фармакологические свойства

Противогрибковое средство класса триазольных соединений. Флуконазол оказывает выраженное противогрибковое действие, специфически ингибирует синтез грибковых стеролов. Оказывает специфичное действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р450. Активен в отношении различных штаммов Candida spp. (включая висцеральный кандидоз), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophytum spp. Флуконазол активен и в отношении возбудителей эндемических микозов: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Hystoplasma capsulatum.

После приема внутрь хорошо всасывается в пищеварительном тракте; концентрация в плазме крови превышает 90% уровня концентрации, достигаемой при в/в введении. Прием пищи на всасывание флуконазола не влияет. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч после приема внутрь. Период полувыведения препарата из плазмы крови составляет 30 ч, что позволяет применять препарат 1 раз в сутки при проведении курса лечения флуконазолом и обеспечивает терапевтический эффект при вагинальном кандидозе после однократного приема препарата. Концентрация активного вещества в плазме крови прямо пропорциональна принятой дозе. С белками плазмы крови связывается 11–12% флуконазола.

При ежедневном однократном приеме флуконазола на 4–5-е сутки стабильная концентрация в плазме крови достигается у 90% пациентов. При введении в 1-й день лечения ударной (двукратной суточной) дозы вышеуказанный эффект достигается ко 2-му дню лечения.

Фармакокинетика флуконазола при в/в введении сходна с таковой при приеме внутрь.

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. В спинномозговой жидкости концентрация флуконазола достигает 80% уровня его концентрации в плазме крови.

Из организма флуконазол выводится с мочой, причем 80% — в неизмененном виде. Клиренс флуконазола прямо пропорционален клиренсу креатинина.

Показания

Инфекции, вызванные кандидами, в том числе генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей); кандидоз слизистых оболочек, в том числе полости рта и глотки, пищевода; неинвазивные бронхолегочные инфекции; кандидурия; кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз слизистой оболочки полости рта (связанный с ношением зубных протезов); генитальный кандидоз — вагинальный кандидоз (острый или рецидивирующий), профилактики рецидивов вагинального кандидоза (при частоте возникновения 3 раза и более в год), а также кандидозный баланит.

Флуканозол применяют при криптококковом менингите и криптококковой инфекции другой локализации; дерматомикозах, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидном лишае; онихомикозе; глубоких эндемических микозах, включая кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз; а также для профилактики грибковых инфекций у пациентов, получающих цитостатическую или лучевую терапию.

Применение

Внутрь или в/в инфузионно со скоростью не более 10 мл/мин; выбор пути введения зависит от клинического состояния больного. При замене в/в введения пероральным приемом препарата или, наоборот, изменения суточной дозы не требуется. Она зависит от характера и тяжести течения грибковой инфекции. Длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Суточная доза для детей не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно 1 раз в сутки.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза обычно составляет 400 мг в 1-е сутки, а затем по 200 мг/сут. В зависимости от выраженности клинического эффекта можно продлить терапию и повысить дозу до 400 мг/сут. Для лечения генерализованного кандидоза доза флуконазола для детей составляет 6–12 мг/кг в сутки в зависимости от тяжести заболевания.

При орофарингеальном кандидозе взрослым обычно назначают по 50–100 мг флуконазола 1 раз в сутки в течение 7–14 дней. У больных с выраженным угнетением иммунитета лечение при необходимости продолжают в течение более длительного времени. При атрофическом кандидозе слизистой оболочки полости рта, обусловленном ношением зубных протезов, препарат обычно назначают в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза. При других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза, например эзофагите, неинвазивных бронхолегочных инфекциях, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и др.) эффективная доза обычно составляет 50–100 мг/сут при длительности лечения 14–30 дней. Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИДом после завершения курса первичной терапии флуконазол назначают в дозе 150 мг 1 раз в неделю. При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола для детей составляет 3 мг/кг/сут. В 1-й день можно назначить ударную дозу 6 мг/кг для более быстрого достижения стабильной равновесной концентрации.

При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов заболевания препарат принимают в дозе 150 мг 1 раз в месяц. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. В некоторых случаях частоту приемов увеличивают. При баланите, вызванном Candida, флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50–400 мг 1 раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с предполагаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз в сутки. Флуконазол назначают за несколько дней до предполагаемого появления нейтропении; после увеличения количества нейтрофильных гранулоцитов более 1000 в 1 мм3 лечение продолжают еще в течение 7 сут. Детям флуконазол назначают по 3–12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в 1-й день обычно назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200–400 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от достигаемого клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите его обычно продолжают не менее 6–8 нед. Для профилактики рецидива криптококкового менинигита у больных СПИДом (после завершения курса первичного лечения) терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение достаточно длительного срока. При лечении криптококковой инфекции рекомендуемая доза флуконазола для детей составляет 6–12 мг/кг в сутки в зависимости от тяжести заболевания.

При инфекциях кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области, и кандидозных инфекциях рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Длительность терапии обычно составляет 2–4 нед, однако при микозе стоп может потребоваться более длительное лечение (до 6 нед). При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз в неделю в течение 2 нед; некоторые больные нуждаются в приеме третьей дозы флуконазола — 300 мг, в то время как в ряде случаев оказывается достаточным однократный прием 300–400 мг препарата. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз в сутки в течение 2–4 нед. При онихомикозе (tinea unguium) рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до полной замены пораженного ногтя здоровым. Для повторного роста ногтей на пальцах рук и ног обычно требуется 3–6 и 6–12 мес соответственно, однако скорость роста ногтей может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения трудно поддающихся терапии хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.

При глубоком эндемическом микозе может потребоваться длительное (до 2 лет) применение препарата в дозе 200–400 мг/сут. Продолжительность терапии определяют индивидуально; обычно она составляет 11–24 мес при кокцидиоидомикозе, 2–17 мес — при паракокцидиоидомикозе, 1–16 мес — при споротрихозе и 3–17 мес — при гистоплазмозе.

У новорожденных флуконазол выводится медленно. В первые 2 нед жизни препарат назначают в той же дозе, что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 2–4 нед ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

У лиц пожилого возраста при отсутствии признаков почечной недостаточности препарат используют в обычной дозе. Для больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 11–50 мл/мин) начальная ударная доза составляет 50–400 мг, суточную дозу флуконазола для последующих введений снижают в 2 раза. Больным, постоянно находящимся на диализе, флуконазол вводят после каждого сеанса диализа.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к флуконазолу или азольным соединениям, близким к нему по химической структуре; одновременное применение терфенадина у больных, получающих терапию флуконазолом в дозе 400 мг/сут или выше.

Побочные эффекты

Возможны тошнота, боль в животе, диарея, метеоризм, кожная сыпь, головная боль, анафилактические реакции, гепатотоксические эффекты.

Особые указания

Больные, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, должны находиться под наблюдением врача. При появлении клинических признаков поражения печени флуконазол следует отменить.

Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного, получающего лечение по поводу поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которая возможно обусловлена применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями за их состоянием следует обязательно наблюдать, при развитии буллезных поражений или полиморфной эритемы флуконазол отменяют.

Следует избегать применения флуконазола у беременных, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда предполагаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода. Флуконазол выявляют в грудном молоке в той же концентрации, что и в крови, поэтому его применение в период кормления грудью не рекомендуется.

Взаимодействия

Одновременный прием варфарина и флуконазола увеличивает протромбиновое время; флуконазола и пероральных гипогликемизирующих препаратов группы производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) — удлиняет период их полувыведения (следует учитывать возможность развития гипогликемии); флуконазола и фенитоина — клинически значимо повышает концентрацию фенитоина (необходим мониторинг концентрации и подбор дозы).

Многократное применение гидрохлоротиазида повышает концентрацию флуконазола в плазме крови, однако изменения режима дозирования флуконазола обычно не требуется.

Флуконазол в дозе 50–200 мг не оказывает существенного влияния на эффективность комбинированных противозачаточных средств для перорального применения.

Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к уменьшению AUC на 25% и продолжительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У больных, использующих указанную комбинацию препаратов, необходимо учитывать целесообразность повышения дозы флуконазола.

Во время применения флуконазола рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

При лечении флуконазолом больных, получающих теофиллин в высоких дозах, или больных с повышенным риском токсического действия теофиллина необходимо контролировать симптомы передозировки теофиллина; при их появлении терапию следует соответствующим образом изменить.

Учитывая возникновение выраженной аритмии, обусловленной удлинением интервала Q–T, у больных, получавших азольные противогрибковые средства в сочетании с терфенадином, одновременный прием флуконазола в дозе 400 мг/сут и выше с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозе ниже 400 мг/сут в сочетании с терфенадином необходимо проводить под строгим контролем врача.

При одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, включая пароксизмы желудочковой тахикардии.

За состоянием больных, которым назначают комбинацию флуконазола и зидавудина, следует наблюдать для раннего выявления побочных эффектов зидовудина, AUC которого в этом случае значительно увеличивается.

Применение флуконазола у больных, одновременно получающих цизаприд, астемизол, рифабутин, такролимус или другие лекарственные средства, метаболизирующиеся системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением концентрации этих препаратов в сыворотке крови.

Одновременный прием циметидина или антацидов не оказывает клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Флуконазол для в/в введения совместим со следующими р-рами: 20% р-ром глюкозы, р-ром Рингера, р-ром Хартманна, р-ром калия хлорида в глюкозе, 4,2% р-ром натрия гидрокарбоната, аминофузином, 0,9% р-ром натрия хлорида.

Передозировка

Проявляется галлюцинациями и параноидальным поведением. Лечение симптоматическое (в том числе поддерживающая терапия и промывание желудка). Флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.