Цифран

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ципрофлоксацин (1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-пиперазин-1-ил-хинолон-3-карбоновая кислота, гидрохлорид) — противомикробный препарат группы фторхинолонов. Механизм действия обусловлен ингибированием фермента ДНК-гиразы бактерий и нарушением синтеза ДНК. Цифран активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая штаммы, резистентные к пенициллинам, цефалоспоринам и аминогликозидам. Цифран активен в отношении широкого спектра микроорганизмов:

аэробные грамотрицательные бактерии — Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Рroteus spp., Shigella spp., Yersinia spp., Enterobacter spp., Morganella morganii, Providencia spp., Vibrio spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Campylobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, P. cepacia, Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis, Haemophilus influenzae, H. ducreyi, Acinetobacter spp., Moraxella catarrhalis, Gardnerella vaginalis, Pasteurella multocida, Helicobacter pylori;

аэробные грамположительные бактерии — стафилококки, включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу, и штаммы, резистентные к метициллину; стрептококки, в том числе Streptococcus рneumoniae, Listeria monocytogenes, Corynebacterium spp .

К препарату нечувствительны анаэробные бактерии, риккетсии, Nocardia asteroides, бледная спирохета, вирусы, грибы и простейшие.

Фармакокинетика

Цифран: ципрофлоксацин быстро всасывается после перорального приема, его биодоступность составляет почти 70%. Пища не влияет на степень всасывания препарата, но может несколько снизить скорость абсорбции. C_max ципрофлоксацина в плазме крови достигает 1,5 и 2,5 мкг/мл в течение 1–2 ч после приема внутрь в дозе 250 и 500 мг соответственно. T¹/₂ — 3,5–4,5 ч; может увеличиваться у больных пожилого возраста, при циррозе печени; в случае тяжелой почечной недостаточности увеличивается до 8 ч. Фармакокинетика Цифрана не изменяется у больных муковисцидозом. Препарат достигает терапевтических концентраций почти во всех тканях и биологических жидкостях организма. Связывание ципрофлоксацина с белками плазмы крови низкое — 19–40%. Ципрофлоксацин проникает через плаценту и в грудное молоко. 40–50% препарата экскретируется с мочой в неизмененном виде, около 15% — в виде метаболитов. Приблизительно 20–35% препарата выводится с калом.

Цифран OD: таблетки ципрофлоксацина пролонгированного действия созданы так, чтобы высвобождение лекарственного вещества происходило медленнее, чем традиционные таблетки с немедленным высвобождением. Таблетки ципрофлоксацина пролонгированного действия и таблетки ципрофлоксацина немедленного высвобождения не являются взаимозаменяемыми. Фармакокинетический профиль таблеток ципрофлоксацина пролонгированного действия 500 и 1000 мг при приеме 1 раз в сутки, подобен таковому таблеток 250 и 500 мг с немедленным высвобождением при приеме 2 раза в сутки по показателю AUC на протяжении 24-часового периода.

Объем распределения для в/в введенного ципрофлоксацина составляет около 2,1–2,7 л/кг массы тела. Результаты исследований, проведенных при пероральном и в/в применении ципрофлоксацина, свидетельствуют, что в зависимости от способа применения лекарственное средство проникает в разные ткани. Связывание ципрофлоксацина с белками плазмы крови составляет 20–40%. Зафиксировано 4 метаболита, идентифицированных в моче. Эти метаболиты обладают менее выраженной антимикробной активностью, чем неизмененный ципрофлоксацин. Экскреция указаных метаболитов происходит почти полностью в течение 24 ч после применения препарата. Кинетика элиминации ципрофлоксацина пролонгированного действия подобна таковой таблеток ципрофлоксацина с немедленным высвобождением. Приблизительно 35% перорально принятой дозы экскретируется с мочой в неизмененном виде. Экскреция с мочой происходит почти полностью в течение 24 ч после применения препарата. У пациентов со сниженной функцией почек T¹/₂ ципрофлоксацина пролонгируется в незначительной степени.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами: • инфекции дыхательных путей (пневмония, вызванная Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, Legionella и стафилококками, хронический бронхит в фазе обострения, плеврит, эмпиема, абсцесс легкого, инфицированные бронхоэктазы, в том числе у больных муковисцидозом);

• инфекции мочеполовой системы (острый и хронический пиелонефрит, простатит, цистит, эпидидимит, в том числе осложненные и рецидивирующие), гонококковая инфекция (уретрит, проктит или фарингит);

• инфекции ЛОР-органов (в том числе наружный и средний отит, синусит, мастоидит);

• инфекции кожи и мягких тканей (в том числе инфицированные язвы, раны и ожоги, абсцессы, целлюлит);

• инфекции пищеварительного тракта (в том числе брюшной тиф, перитонит, интраабдоминальные абсцессы, холангит, холецистит, эмпиема желчного пузыря);

• инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза (в том числе сальпингит, эндометрит);

• инфекции костей и суставов (в том числе острый и хронический остеомиелит, септический артрит); • септицемия и инфекции у больных с иммунодефицитом.

Применение

Цифран: дозу устанавливают индивидуально с учетом тяжести инфекции, типа возбудителя, возраста, массы тела и функции почек у больного. Для лучшей биодоступности препарат рекомендуется принимать перед едой. Для взрослых доза Цифрана составляет 250–750 мг на 1 прием 2 раза в сутки. При острой неосложненной гонорее и для профилактики менингококкового менингита назначают однократно в дозе 500 мг. У больных с клиренсом креатинина 20 мл/мин и менее применяется половина обычной дозы. Курс лечения зависит от тяжести инфекции, клинической динамики и данных бактериологического исследования. Обычно продолжительность курса лечения при острых инфекциях составляет 5–7 дней, при хронических рецидивирующих инфекциях — 10–14 дней, иногда — 21 день.

В/в капельно вводят 200–400 мг 2 раза в сутки со скоростью 200 мг/ч.

Цифран OD: препарат принимают после еды. Таблетку глотают целиком. Не следует разрезать, раздавливать или разжевывать таблеткую. Дозу для каждого пациента подбирают с учетом массы тела, вида возбудителя инфекции, чувствительности возбудителя, состояния иммунной системы пациента, а также функции почек и печени. Продолжительность лечения зависит от тяжести инфекции и обычно составляет 7–14 дней. Однако при тяжелых или осложненных инфекциях может понадобиться более продолжительная терапия.

Рекомендованные дозы для взрослых

*Обычно применение ципрофлоксацина следует продолжать еще не менее 2 дней после исчезновения признаков и симптомов инфекции.

**Применяется в комбинации с метронидазолом.

Переход от инъекционной на пероральную форму препарата у взрослых пациентов, лечение которых было начато с в/в введения ципрофлоксацина, возможно при наличии показаний для перевода на пероральный прием.

Схемы дозирования, обеспечивающие эквивалентную AUC:

У пациентов с нарушением функции почек, особенно с тяжелой почечной недостаточностью, требуется коррекция дозы.

Ниже приведена таблица, содержащая рекомендации по дозированию для применения у пациентов со сниженной функцией почек.

*У пациентов с клиренсом креатинина ≤30 мл/мин при осложненных инфекциях мочевыводящих путей и остром неосложненном пиелонефрите доза составляет 500 мг Цифрана ОD 1 раз в сутки.

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, для оценки клиренса креатинина можно воспользоваться следующей формулой:

для мужчин:

;

для женщин: 0,85 × (величину, вычисленную для мужчин).

Нет необходимости в регулировании дозы ципрофлоксацина для пациентов со стабильным течением хронического цирроза печени. Однако фармакокинетика ципрофлоксацина у лиц с острой печеночной недостаточностью еще полностью не исследована.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата или другим хинолонам, возраст до 16 лет (для Цифрана OD — до 18 лет), период беременности и кормления грудью, одновременно проводимая терапия с тизанидином.

Побочные эффекты

Частота ≥1, ≤10%

Органы ЖКТ: тошнота, диарея.

Кожа: кожная сыпь.

Частота ≥0,1, ≤1%

Организм в целом: боль в животе, кандидоз, астения.

Органы ЖКТ: повышение уровня печеночных трансаминаз: АлАТ, АсАТ, ЩФ, рвота, диспепсия, анорексия, метеоризм, билирубинемия.

Система кроветворения: эозинофилия, лейкопения.

Мочевыводящая система: повышение уровня креатинина, азота мочевины.

Костно-мышечная система: артралгия.

ЦНС: головокружение, головная боль, нарушение сна, ажитация, спутанность сознания.

Кожа: зуд, кожная сыпь макуло-папулезного характера, крапивница.

Органы чувств: нарушение вкуса.

Частота ≥0,01, ≤0,1%

Организм в целом: боль, боль в конечностях, боль в спине, в груди.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, мигрень, синкопе, вазодилатация, гипотензия.

Органы ЖКТ: кандидоз (оральный), желтуха, холестатическая желтуха, псевдомембранозный колит.

Система крови и лимфатическая система: анемия, лейкопения (гранулоцитопения), лейкоцитоз, изменение уровня протромбина, тромбоцитопения, тромбоцитемия (тромбоцитоз).

Гиперчувствительность: аллергическая реакция, медикаментозная лихорадка, анафилактические реакции.

Нарушение метаболизма: отек (периферический, васкулярный, лицевой), гипергликемия.

Костно-мышечная система: миалгия, отек суставов.

ЦНС: мигрень, галлюцинации, потливость, парестезия (периферическая паралгезия), беспокойство (страх, тревога), нарушение сна (кошмарные сновидения), судороги, гиперстезия, депрессия, тремор.

Дыхательная система: диспноэ, отек гортани.

Кожа: реакция фоточувствительности.

Органы чувств: шум в ушах, временная глухота (особенно при высокой частоте звука), нарушение зрения (визуальные аномалии), диплопия, хроматопсия, потеря вкусовых ощущений (нарушение вкуса).

Мочеполовая система: ОПН, нарушение функции почек, вагинальный кандидоз, гематурия, кристалурия, интерстициальный нефрит.

Частота ≤0,01%

Сердечно-сосудистая система: васкулит.

Органы ЖКТ: кандидоз, некроз печени (очень редко — прогрессирующий с развитием угрожающей жизни печеночной недостаточности), псевдомембранозный колит с возможным летальным исходом, панкреатит, гепатит.

Система крови и лимфатическая система: гемолитическая анемия, петехии, агранулоцитоз, панцитопения (с угрозой для жизни), угнетение функции костного мозга (с угрозой для жизни).

Гиперчувствительность: шок (анафилактический, представляющий угрозу для жизни), кожная сыпь, реакция, подобная сывороточной болезни.

Нарушение метаболизма: повышенная активность амилазы и/или липазы крови.

Костно-мышечная система: миастения, тендинит (преимущественно тендинит ахиллова сухожилия), частичный или полный разрыв сухожилия (преимущественно ахиллова сухожилия).

ЦНС: выраженные судороги крупных мышц, неустойчивость походки, психоз, интракраниальная гипертензия, атаксия, гиперстезия, тик.

Кожа: петехии, мультиформная эритема, узловая эритема, синдром Стивенса — Джонсона, эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), стойкая кожная сыпь.

Органы чувств: паросмия, потеря нюха (как правило, оборатимая при отмене препарата).

Особые указания

Ципрофлоксацин — ингибитор печеночного фермента СYР 1А2. Сочетанное применение ципрофлоксацина и других препаратов, метаболизирующихся посредством этого фермента (например теофиллин, тизанидин), приводит к повышению в плазме крови концентрации препарата, который вводят одновременно; это может вызвать клинически значимые фармакодинамические побочные эффекты.

Судороги, повышение внутричерепного давления и психоз на фоне интоксикации выявлен у пациентов, принимающих хинолоны, включая ципрофлоксацин. Ципрофлоксацин может также обусловить реакции со стороны ЦНС, включая головокружение, спутанность сознания, тремор, галлюцинации, депрессию; редко — суицидальные мысли или действия. Эти реакции могут отмечаться уже после приема первой дозы. Если возникают такие реакции, препарат следует отменить и принять соответствующие меры. Как и все хинолоны, ципрофлоксацин с осторожностью применяют у пациентов с известными или подозреваемыми нарушениями ЦНС, которые могут вызывать судороги или снижать порог судорожной готовности (например тяжелый церебральный атеросклероз, эпилепсия), или при наличии других факторов риска, которые могут приводить к судорогам или снижать судорожный порог (например лечение некоторыми препаратами, нарушение функции почек).

Серьезные побочные реакции и летальный исход выявлены у пациентов, одновременно применявших ципрофлоксацин и теофиллин. Эти реакции включали остановку сердца, судороги, эпилептический статус и респираторную недостаточность. Хотя подобные серьезные эффекты зафиксированы у пациентов, принимающих только теофиллин, нельзя исключать возможность того, что ципрофлоксацин может потенцировать такие реакции. Если сочетанного применения этих препаратов нельзя избежать, следует контролировать уровень теофиллина в сыворотке крови и соответствующим образом регулировать дозу.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся кожной сыпью, гипертермией, эозинофилией, желтухой и развитием печеночного некроза с возможным летальным исходом, иногда отмечались у пациентов, которые принимали хинолоны сочетанно с другими препаратами, причем после приема первой дозы. Нельзя исключить, что эти реакции связаны с ципрофлоксацином. Ципрофлоксацин необходимо отменить при появлении первых признаков аллергической реакции (кожная сыпь) или любых других признаков гиперчувствительности.

Псевдомембранозный колит любой степени тяжести отмечают при применении почти всех антибактериальных препаратов, включая ципрофлоксацин. Поэтому следует учитывать вероятность его развития у пациентов с диареей после приема антибактериальных препаратов. Незначительные проявления псевдомембранозного колита обычно исчезают после отмены препарата. При среднетяжелых и тяжелых проявлениях необходимо проводить коррекцию водно-электролитных нарушений и назначить этиотропное лечение (антибактериальный препарат, действующий на возбудителя колита Clostridium difficile). Следует избегать применения препаратов, угнетающих перистальтику кишечника.

У пациентов, принимающих хинолоны, в том числе ципрофлоксацин, редко отмечали случаи сенсорной или сенсорно-моторной полинейропатии, что приводило к парестезии, гипестезии, дизестезии и слабости. Ципрофлоксацин следует отменить при появлении симптомов нейропатии, включая боль, жжение, покалывание, онемение и/или слабость или другие нарушения чувствительности.

Разрывы сухожилий плеча, кисти, ахиллова и других сухожилий с необходимостью хирургической репарации, обусловившие длительную потерю трудоспособности, зафиксированы у пациентов, принимающих хинолоны, в том числе ципрофлоксацин. Этот риск повышается у пациентов, одновременно принимающих кортикостероиды, особенно у лиц пожилого возраста. Ципрофлоксацин необходимо отменить, если отмечается боль, воспаление или разрыв сухожилия. Пациенты должны соблюдать покой и снизить физическую нагрузку, пока не будет исключен диагноз тендинита или разрыва сухожилия. Разрыв сухожилия может произойти во время или после лечения хинолонами, включая ципрофлоксацин.

Кристаллурию, связанную с приемом ципрофлоксацина, отмечали редко. Необходимо избегать приема препаратов или продуктов, повышающих щелочную реакцию мочи у пациентов, принимающих ципрофлоксацин. С целью предупреждения повышения концентрации мочи и появления кристаллурии, пациентам необходимо употреблять достаточное количество жидкости.

Проявления фототоксичности (умеренно выраженные или тяжелые) отмечали у пациентов, которые подвергались влиянию прямого солнечного света в период применения препаратов класса хинолонов. В период лечения следует избегать воздействия солнечного света, в случае проявления признаков фототоксичности — терапию прекратить. При амбулаторном лечении пневмонии, вызванной пневмококками, ципрофлоксацин не следует применять как препарат первого выбора.

Применение в период беременности или кормления грудью. В период беременности препарат применяют только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Ципрофлоксацин экскретируется в грудное молоко. Количество ципрофлоксацина, получаемое грудным ребенком, не известно. В случае необходимости применения препарата в период кормления грудью с учетом вероятности развития серьезных неблагоприятных реакций у ребенка кормление грудью следует прекратить.

Применение у детей. Данные о безопасности и эффективности применения препарата в данной возрастной группе отсутствуют, поэтому не следует назначать препарат детям в возрасте младше 16 лет (для Цифрана OD — младше 18 лет).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. При применении препарата необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.

Взаимодействия

Одновременное применение тизанидина и ципрофлоксацина противопоказано. Как и в случае приема других хинолонов, сочетанное применение ципрофлоксацина с теофиллином может обусловить повышение концентрации теофиллина в сыворотке крови и пролонгации периода его полувыведения. Это может повысить риск развития связанных с теофиллином побочных реакций. Если нельзя избежать одновременного применения этих препаратов, следует контролировать уровень теофиллина в сыворотке крови и соответственно регулировать режим дозирования.

Некоторые хинолоны, включая ципрофлоксацин, влияют на метаболизм кофеина. Это может приводить к снижению клиренса кофеина и пролонгации периода его полувыведения из плазмы крови.

Одновременное применение любого препарата класса хинолонов, в том числе ципрофлоксацина, с многовалентными катионсодержащими препаратами, такими как антациды, содержащие гидроокись магния или алюминия, сукральфат, жевательные таблетки диданозина, или продуктами, содержащими кальций, железо или цинк, может существенно снизить его всасывание, вследствие чего концентрация в сыворотке крови и моче будет значительно ниже необходимой.

Антагонисты гистаминовых Н₂ -рецепторов, очевидно, не оказывают существенного влияния на биодоступность ципрофлоксацина. Всасывание препарата может несколько снизиться (20%), если их применяют сочетанно с омепразолом.

Изменение в сыворотке крови уровня фенитоина (повышение или снижение) отмечали у пациентов, которые одновременно принимали ципрофлоксацин.

Сочетанное применение ципрофлоксацина с сульфонилмочевиной редко приводило к тяжелой гипогликемии.

Прием некоторых хинолонов, включая ципрофлоксацин, ассоциировался с кратковременным повышением уровня креатинина в сыворотке крови у пациентов, одновременно принимающих циклоспорин.

Были сообщения, что хинолоны, в том числе ципрофлоксацин, усиливают действие перорального антикоагулянта варфарина или его производных. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно контролировать протромбиновое время и другие показатели коагуляции крови. Пробенецид влияет на секрецию ципрофлоксацина почечными канальцами, вследствие чего концентрация ципрофлоксацина в сыворотке крови повышается. Эти обстоятельства необходимо учитывать, если пациент принимает оба препарата одновременно. Транспорт метотрексата почечными канальцами может угнетаться при одновременном применении ципрофлоксацина, потенциально приводя к повышению уровня метотрексата в плазме крови. Это может повысить риск развития токсических реакций, обусловленных метотрексатом. Пациенты, получающие терапию метотрексатом, требуют тщательного контроля, если им одновременно назначена терапия ципрофлоксацином.

Метоклопрамид значительно ускоряет всасывание перорально принимаемого ципрофлоксацина, увеличивая тем самым время достижения его максимальной концентрации в плазме крови. При этом какого-либо влияния на биодоступность ципрофлоксацина не отмечали.

Передозировка

Симптомы

Спутанность сознания, сонливость, заторможенность, дезориентация, головокружение, тошнота, рвота, обратимая почечная недостаточность.

Лечение

 Специфического антидота ципрофлоксацина нет; при необходимости проводят симптоматическую терапию. Промыть желудок, вызвать рвоту; пациента необходимо тщательно наблюдать и проводить поддерживающую терапию, включая мониторинг функции почек; введение антацидов, содержащих магний, алюминий или кальций, что может снизить всасывание ципрофлоксацина; поддержание адекватного водного режима. Только небольшое количество ципрофлоксацина (≤10%) удаляется из организма при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре до 25 °C, не замораживать.