Иринотекан

Фармакологические свойства

Цитостатическое средство, полусинтетическое производное камптотецина (алкалоида из листьев растения Camptotheca acuminata). Ингибируя фермент ДНК-топоизомеразу I, иринотекан и его активный метаболит SN 38 нарушают синтез ДНК в опухолевых клетках. Проявляет антибластомное действие и в тех случаях, когда предшествующая терапия антиметаболитами оказалась неэффективной. Обладает способностью блокировать ацетилхолинэстеразу.

Кинетический профиль иринотекана двух- или трехфазный и не зависит от введенной дозы. Период полувыведения в первой фазе составляет 12 мин, во второй — 2,5 ч, в третьей — 14,2 ч. In vitro 65% иринотекана связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется в основном в печени, активный метаболит иринотекана — SN 38; 19,9% введенной дозы выводится с мочой в течение 24 ч.

Показания

Лечение прогрессирующего колоректального рака.

В комбинации с флуороурацилом и фолиевой кислотой иринотекан применяют для лечения пациентов, которые не получали какой-либо химиотерапии.

В качестве средства монотерапии иринотекан назначают пациентам, у которых лечение с использованием флуороурацила оказалось неэффективным.

Применение

Назначают только взрослым.

При проведении монотерапии (в случае неэффективности лечения с использованием флуороурацила) доза иринотекана составляет 350 мг/м². Вводят путем в/в инфузии в течение 30–90 мин с интервалом 3 нед.

При применении иринотекана в комбинации с флуороурацилом и фолиевой кислотой у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, безопасность и эффективность лечения изучена для следующих схем дозирования:

— схема еженедельного применения иринотекана и флуороурацила с фолиевой кислотой. Доза иринотекана составляет 80 мг/м². Иринотекан вводят путем в/в инфузии в течение 30–90 мин, затем вводят фолиевую кислоту в дозе 500 мг/м² (длительность инфузии — 2 ч) и флуороурацил в дозе 2300 мг/м² (длительность инфузии — 24 ч). Введение данной комбинации называется лечебным циклом. Курс лечения — 6 нед. Интервал между циклами — 1 нед;

— схема применения иринотекана и флуороурацила с фолиевой кислотой с интервалом 2 нед. Рекомендованная доза иринотекана составляет 180 мг/м². Иринотекан вводят путем в/в инфузии, длительностью 30–90 мин, затем вводят фолиевую кислоту в дозе 200 мг/м² (длительность инфузии — 2 ч) и флуороурацил (в дозе 400 мг/м² в/в болюсно, а затем в дозе 600 мг/ м² путем инфузии в течение 22 ч). На следующий день фолиевую кислоту и флуороурацил вводят по такой же схеме, как и в первый день.

Регулирование дозы. Пациентам, у которых выявлена асимптоматическая нейтропения (менее 500 клеток в 1 мм³), отмечается лихорадка или диагностирована инфекция на фоне нейтропении (температура тела 38 °C и количество клеток ≤1000 в 1 мм³), или выраженная диарея, доза иринотекана в следующем цикле терапии должна быть снижена с 350 мг/м² до 300 мг/м². Если при применении иринотекана в дозе 300 мг/м² у пациента сохраняются указанные симптомы, то в следующем цикле доза должна быть снижена с 300 мг/м² до 250 мг/м². При проведении комбинированного лечения проводят соответствующее снижение дозы флуороурацила и фолиевой кислоты.

Иринотекан не следует назначать пациентам с нейтропенией (количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови меньше 1500 в 1 мм³). Иринотекан можно назначать только после устранения нейтропении или таких побочных явлений, как тошнота, рвота, особенно, диарея.

Лечение следует продолжать до того момента, пока с помощью объективных методов контроля не будет доказано прогрессирование заболевания или до развития симптомов повышенной токсичности.

Противопоказания

Хронические воспалительные заболевания кишечника, непроходимость кишечника, повышенная чувствительность к иринотекану, период беременности и кормления грудью, значительная гипербилирубинемия (уровень билирубина в 1,5 раза выше нормы), угнетение костномозгового кроветворения, тяжелое общее состояние больного (performance status 2 по классификации ВОЗ).

Побочные эффекты

Возможны диарея, тошнота, рвота, лихорадка, обратимая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, одышка, парестезии, непроизвольные мышечные сокращения, судороги, астения, алопеция; в течение 24 ч после инфузии у 83% пациентов отмечают острый холинергический синдром, основными симптомами которого являются ранняя диарея, боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, вазодилатация, повышенная потливость, озноб, общее недомогание, головокружение, беспокойство, миоз, саливация.

Особые указания

Иринотекан применяют под контролем опытного онколога в условиях стационара, где имеется необходимое оборудование для интенсивной терапии, с точным соблюдением указанной схемы лечения.

Следует предупредить пациента о необходимости длительной противодиарейной терапии и обильного питья. Перед назначением иринотекана пациентам группы риска (особенно относящимся к performance status 2 по классификации ВОЗ) в связи с возможностью развития побочных явлений следует сопоставить ожидаемый терапевтический эффект и возможный риск для пациента.

Диарея, обусловленная цитотоксическим действием иринотекана, проявляется в 87% случаев; однако при строгом соблюдении рекомендаций по ее устранению частота данного побочного эффекта уменьшается до 26%. При появлении жидкого стула сразу необходимо назначить обильное питье (электролитные р-ры для пероральной регидратации) и антидиарейную терапию (2 мг лоперамида каждые 2 ч); лечение продолжают еще в течение 1–2 сут после нормализации стула. В случае тяжелого течения, а также при легком течении диареи, не поддающейся лечению на протяжении первых 48 ч, больного переводят в отделение интенсивной терапии с включением в комплексную схему лечения пероральных антибиотиков широкого спектра действия.

При лечении иринотеканом еженедельно следует проводить исследование состава периферической крови. Функциональные печеночные пробы проводят во время лечения и перед каждым новым курсом терапии.

Нельзя вводить иринотекан в/в болюсно.

Медицинский персонал при работе с иринотеканом должен пользоваться перчатками, маской и защитными очками.

В течение всего срока лечения и на протяжении 3 мес после его прекращения всем пациентам репродуктивного возраста следует применять надежные контрацептивные средства.

Взаимодействия

Сведения о взаимодействии иринотекана с другими препаратами отсутствуют. Предположительно, иринотекан, как и другие средства с антихолинэстеразным эффектом, может пролонгировать действие суксаметония и проявлять антагонистический эффект к недеполяризующим миорелаксантам. Не следует смешивать в одном объеме с другими лекарственными средствами.

Передозировка

Проявляется нейтропенией и диареей. В случае передозировки пациент должен быть переведен в отделение интенсивной терапии. Специфический антидот иринотекана неизвестен.