Loading
Диданозин
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: противовирусное средство, синтетический аналог пуринового нуклеозида диоксиаденозина. In vitro ингибирует репликацию ВИЧ в клеточных культурах животного и человека. После проникновения в клетку диданозин под действием ферментов превращается в активный метаболит — дидеоксиаденозин трифосфат (ддАТФ), который тормозит инверсивную транскриптазу ВИЧ, нарушая синтез ДНК.
При лечении диданозином увеличивается количество лимфоцитов CD4, что является показателем антивирусной активности, наблюдается улучшение гематологических параметров и снижение уровня антигена Р24 в крови, увеличивается масса тела.
Экспериментально установлено, что диданозин элиминируется теми же путями, что и эндогенные пурины. In vitro менее 5% диданозина связывается с белками плазмы крови. Быстро разрушается в кислой среде желудка, поэтому в состав всех лекарственных форм входят компоненты, повышающие рН среды. Следует принимать диданозин натощак, поскольку прием пищи почти на 50% снижает максимальную концентрацию его в плазме крови и уменьшает величину AUC. Объем равновесного распределения — около 54 л. Средняя концентрация диданозина в СМЖ через 1 ч после введения составляет 21% концентрации в плазме крови. После приема внутрь период полувыведения диданозина соответствует приблизительно 1,6 ч, активного метаболита (ддАТФ) — 8–24 ч. Почечный клиренс составляет 50% общего клиренса (800 мл/мин). После приема внутрь до 20% дозы диданозина выводится с мочой. Не кумулирует в организме.
При использовании у детей абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 36% после приема первой дозы и 47% — при достижении равновесного состояния. Концентрация в СМЖ составляет 46% его концентрации в плазме крови после в/в введения в дозе 60–90 мг/м2 поверхности тела или приеме внутрь в дозе 120–180 мг/м2. Препарат определяется в плазме крови в течение до 3,5 ч после введения. После приема внутрь период полувыведения диданозина у детей составляет около 0,8 ч. Почечный клиренс составляет до 59% общего клиренса (315 мл/мин на 1 м2). После перорального приема около 17% дозы диданозина выводится с мочой.
При лечении диданозином увеличивается количество лимфоцитов CD4, что является показателем антивирусной активности, наблюдается улучшение гематологических параметров и снижение уровня антигена Р24 в крови, увеличивается масса тела.
Экспериментально установлено, что диданозин элиминируется теми же путями, что и эндогенные пурины. In vitro менее 5% диданозина связывается с белками плазмы крови. Быстро разрушается в кислой среде желудка, поэтому в состав всех лекарственных форм входят компоненты, повышающие рН среды. Следует принимать диданозин натощак, поскольку прием пищи почти на 50% снижает максимальную концентрацию его в плазме крови и уменьшает величину AUC. Объем равновесного распределения — около 54 л. Средняя концентрация диданозина в СМЖ через 1 ч после введения составляет 21% концентрации в плазме крови. После приема внутрь период полувыведения диданозина соответствует приблизительно 1,6 ч, активного метаболита (ддАТФ) — 8–24 ч. Почечный клиренс составляет 50% общего клиренса (800 мл/мин). После приема внутрь до 20% дозы диданозина выводится с мочой. Не кумулирует в организме.
При использовании у детей абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 36% после приема первой дозы и 47% — при достижении равновесного состояния. Концентрация в СМЖ составляет 46% его концентрации в плазме крови после в/в введения в дозе 60–90 мг/м2 поверхности тела или приеме внутрь в дозе 120–180 мг/м2. Препарат определяется в плазме крови в течение до 3,5 ч после введения. После приема внутрь период полувыведения диданозина у детей составляет около 0,8 ч. Почечный клиренс составляет до 59% общего клиренса (315 мл/мин на 1 м2). После перорального приема около 17% дозы диданозина выводится с мочой.
ПОКАЗАНИЯ: симптоматическое лечение ВИЧ-инфицированных (взрослые и дети в возрасте старше 6 мес) при: непереносимости цидовудина (поражение мышц, пищеварительного тракта или другие побочные эффекты, обусловленные применением зидовудина); иммунологическом или клиническом ухудшении, вызванном цидовудином; гематологической непереносимости цидовудина (снижение уровня гемоглобина до 2 г/дл, нейтропения — до 200/мм3).
ПРИМЕНЕНИЕ: натощак за 1 ч до приема пищи.
Рекомендуемые дозы для взрослых в начале лечения в зависимости от массы тела приведены в таблице:
Рекомендуемые дозы для взрослых в начале лечения в зависимости от массы тела приведены в таблице:
| Масса тела, кг | Дозирование |
| ≥75 | 300 мг 2 раза в сутки |
| 50–74 | 200 мг 2 раза в сутки |
| 35–49 | 100 мг 2 раза в сутки |
Интервал между приемами — 12 ч.
Детям в возрасте до 1 года обычно назначают по 100 мг, детям старше 1 года — по 200 мг на прием. Доза для детей в начале лечения зависит от поверхности тела ребенка и составляет в среднем 200 мг/м2/сут. Рекомендуемые дозы для детей приведены в таблице:
Детям в возрасте до 1 года обычно назначают по 100 мг, детям старше 1 года — по 200 мг на прием. Доза для детей в начале лечения зависит от поверхности тела ребенка и составляет в среднем 200 мг/м2/сут. Рекомендуемые дозы для детей приведены в таблице:
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к диданозину.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: четкой связи между развитием побочных эффектов и приемом диданозина не установлено, поскольку большинство из них не отличается от клинических проявлений заболевания.
Панкреатит и периферическая нейропатия — наиболее часто наблюдаемые побочные эффекты; указанные реакции дозозависимы и чаще отмечаются при использовании доз, превышающих 12,5 мг/кг массы тела. Панкреатит наблюдается в среднем в 6% случаев и в 28% — при использовании доз выше 12,5 мг/кг (фатальных случаев — до 0,5% общего числа исследуемых). Периферическая нейропатия отмечается в среднем у 16% общего числа больных и у 37% при приеме доз выше 12,5 мг/кг. При появлении симптомов периферической нейропатии лечение диданозином необходимо прекратить до их исчезновения; около 11% таких больных нуждаются в полной отмене препарата.
Диарея наблюдалась у 17,7% пациентов (тяжелая диарея — в 1,9% случаев).
Реже отмечались другие побочные эффекты: тошнота и рвота (8%), озноб и лихорадка (5%), головная боль (5%), боль другой локализации (4%), кожная сыпь и зуд (4%), астения (3%), судороги (З%), пневмония (2%), инфекции (2%), спутанность сознания (2%), бессонница (2%); описаны также бессимптомная гиперурикемия (лечение диданозином необходимо прекратить, если показатель не нормализуется при принятии адекватных мер), лейкопения, тромбоцитопения, анемия, повышение концентрации билирубина, активности печеночных трансаминаз, ЩФ и амилазы в плазме крови. Связь между этими осложнениями и приемом диданозина не установлена. Более того, при приеме диданозина показатели гематологических исследований улучшались или оставались стабильными. Очень редко отмечались случаи печеночной недостаточности неустановленной этиологии.
Панкреатит и периферическая нейропатия — наиболее часто наблюдаемые побочные эффекты; указанные реакции дозозависимы и чаще отмечаются при использовании доз, превышающих 12,5 мг/кг массы тела. Панкреатит наблюдается в среднем в 6% случаев и в 28% — при использовании доз выше 12,5 мг/кг (фатальных случаев — до 0,5% общего числа исследуемых). Периферическая нейропатия отмечается в среднем у 16% общего числа больных и у 37% при приеме доз выше 12,5 мг/кг. При появлении симптомов периферической нейропатии лечение диданозином необходимо прекратить до их исчезновения; около 11% таких больных нуждаются в полной отмене препарата.
Диарея наблюдалась у 17,7% пациентов (тяжелая диарея — в 1,9% случаев).
Реже отмечались другие побочные эффекты: тошнота и рвота (8%), озноб и лихорадка (5%), головная боль (5%), боль другой локализации (4%), кожная сыпь и зуд (4%), астения (3%), судороги (З%), пневмония (2%), инфекции (2%), спутанность сознания (2%), бессонница (2%); описаны также бессимптомная гиперурикемия (лечение диданозином необходимо прекратить, если показатель не нормализуется при принятии адекватных мер), лейкопения, тромбоцитопения, анемия, повышение концентрации билирубина, активности печеночных трансаминаз, ЩФ и амилазы в плазме крови. Связь между этими осложнениями и приемом диданозина не установлена. Более того, при приеме диданозина показатели гематологических исследований улучшались или оставались стабильными. Очень редко отмечались случаи печеночной недостаточности неустановленной этиологии.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: при значительном повышении содержания амилазы в крови следует прервать лечение и провести обследование больного для исключения панкреатита. Терапию можно возобновить только после полной нормализации параметров при исключении панкреатита. Лечение после перерыва начинают с назначения диданозина в низких дозах, которые постепенно повышают. Риск развития панкреатита повышается при наличии панкреатита в анамнезе, поэтому необходимость назначения диданозина таким больным тщательно взвешывают и в случае необходимости такой терапии осуществляют строгий контроль за состоянием больного.
Пациентам, у которых появились симптомы нейропатии, лечение диданозином необходимо прервать.
При почечной и печеночной недостаточности может возникнуть необходимость в снижении дозы диданозина. При повышении активности трансаминаз лечение диданозином следует прервать.
Применение диданозина в период беременности допустимо только по абсолютным показаниям, когда потенциальная польза от лечения для будущей матери превышает возможный риск для плода. Поскольку нет данных о проникновении диданозина в грудное молоко, кормление грудью в период лечения диданозином рекомендуется прекратить.
Пациентам, у которых появились симптомы нейропатии, лечение диданозином необходимо прервать.
При почечной и печеночной недостаточности может возникнуть необходимость в снижении дозы диданозина. При повышении активности трансаминаз лечение диданозином следует прервать.
Применение диданозина в период беременности допустимо только по абсолютным показаниям, когда потенциальная польза от лечения для будущей матери превышает возможный риск для плода. Поскольку нет данных о проникновении диданозина в грудное молоко, кормление грудью в период лечения диданозином рекомендуется прекратить.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: противопоказано одновременное применение диданозина с рифампицином или рифабутином, за исключением случаев, когда ожидаемый эффект применения комбинации превышает потенциальный риск.
Препараты, абсорбция которых может изменяться в зависимости от рН желудочного содержимого (например кетоконазол, дапсон), рекомендуют применять за 2 ч до приема диданозина.
Диданозин при одновременном применении с ганцикловиром может вызывать снижение уровня гемоглобина.
Следует избегать одновременного применения диданозина с препаратами, оказывающими гепатотоксическое действие, способными вызывать развитие нейропатии и панкреатита.
Не следует сочетать диданозин с антибиотиками тетрациклинового ряда.
Препараты, абсорбция которых может изменяться в зависимости от рН желудочного содержимого (например кетоконазол, дапсон), рекомендуют применять за 2 ч до приема диданозина.
Диданозин при одновременном применении с ганцикловиром может вызывать снижение уровня гемоглобина.
Следует избегать одновременного применения диданозина с препаратами, оказывающими гепатотоксическое действие, способными вызывать развитие нейропатии и панкреатита.
Не следует сочетать диданозин с антибиотиками тетрациклинового ряда.
ПЕРЕДОЗИРОВКА: специфического антидота нет. В клинических испытаниях основными симптомами при десятикратной передозировке диданозина были гиперурикемия и/или нарушение функции печени. Эффективность перитонеального диализа и гемодиализа при передозировке диданозина не установлена.
|
|