Диданозин

Фармакологические свойства

Противовирусное средство, синтетический аналог пуринового нуклеозида диоксиаденозина. In vitro ингибирует репликацию ВИЧ в клеточных культурах животного и человека. После проникновения в клетку диданозин под действием ферментов превращается в активный метаболит — дидеоксиаденозин трифосфат (ддАТФ), который тормозит инверсивную транскриптазу ВИЧ, нарушая синтез ДНК.

При лечении диданозином увеличивается количество лимфоцитов CD4, что является показателем антивирусной активности, наблюдается улучшение гематологических параметров и снижение уровня антигена Р24 в крови, увеличивается масса тела.

Экспериментально установлено, что диданозин элиминируется теми же путями, что и эндогенные пурины. In vitro менее 5% диданозина связывается с белками плазмы крови. Быстро разрушается в кислой среде желудка, поэтому в состав всех лекарственных форм входят компоненты, повышающие рН среды. Следует принимать диданозин натощак, поскольку прием пищи почти на 50% снижает максимальную концентрацию его в плазме крови и уменьшает величину AUC. Объем равновесного распределения — около 54 л. Средняя концентрация диданозина в СМЖ через 1 ч после введения составляет 21% концентрации в плазме крови. После приема внутрь период полувыведения диданозина соответствует приблизительно 1,6 ч, активного метаболита (ддАТФ) — 8–24 ч. Почечный клиренс составляет 50% общего клиренса (800 мл/мин). После приема внутрь до 20% дозы диданозина выводится с мочой. Не кумулирует в организме.

При использовании у детей абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 36% после приема первой дозы и 47% — при достижении равновесного состояния. Концентрация в СМЖ составляет 46% его концентрации в плазме крови после в/в введения в дозе 60–90 мг/м² поверхности тела или приеме внутрь в дозе 120–180 мг/м². Препарат определяется в плазме крови в течение до 3,5 ч после введения. После приема внутрь период полувыведения диданозина у детей составляет около 0,8 ч. Почечный клиренс составляет до 59% общего клиренса (315 мл/мин на 1 м²). После перорального приема около 17% дозы диданозина выводится с мочой.

Показания

Симптоматическое лечение ВИЧ-инфицированных (взрослые и дети в возрасте старше 6 мес) при: непереносимости цидовудина (поражение мышц, пищеварительного тракта или другие побочные эффекты, обусловленные применением зидовудина); иммунологическом или клиническом ухудшении, вызванном цидовудином; гематологической непереносимости цидовудина (снижение уровня гемоглобина до 2 г/дл, нейтропения — до 200/мм³).

Применение

Натощак за 1 ч до приема пищи.

Рекомендуемые дозы для взрослых в начале лечения в зависимости от массы тела приведены в таблице:

Интервал между приемами — 12 ч.

Детям в возрасте до 1 года обычно назначают по 100 мг, детям старше 1 года — по 200 мг на прием. Доза для детей в начале лечения зависит от поверхности тела ребенка и составляет в среднем 200 мг/м²/сут. Рекомендуемые дозы для детей приведены в таблице:

Противопоказания

Повышенная чувствительность к диданозину.

Побочные эффекты

Четкой связи между развитием побочных эффектов и приемом диданозина не установлено, поскольку большинство из них не отличается от клинических проявлений заболевания.

Панкреатит и периферическая нейропатия — наиболее часто наблюдаемые побочные эффекты; указанные реакции дозозависимы и чаще отмечаются при использовании доз, превышающих 12,5 мг/кг массы тела. Панкреатит наблюдается в среднем в 6% случаев и в 28% — при использовании доз выше 12,5 мг/кг (фатальных случаев — до 0,5% общего числа исследуемых). Периферическая нейропатия отмечается в среднем у 16% общего числа больных и у 37% при приеме доз выше 12,5 мг/кг. При появлении симптомов периферической нейропатии лечение диданозином необходимо прекратить до их исчезновения; около 11% таких больных нуждаются в полной отмене препарата.

Диарея наблюдалась у 17,7% пациентов (тяжелая диарея — в 1,9% случаев).

Реже отмечались другие побочные эффекты: тошнота и рвота (8%), озноб и лихорадка (5%), головная боль (5%), боль другой локализации (4%), кожная сыпь и зуд (4%), астения (3%), судороги (З%), пневмония (2%), инфекции (2%), спутанность сознания (2%), бессонница (2%); описаны также бессимптомная гиперурикемия (лечение диданозином необходимо прекратить, если показатель не нормализуется при принятии адекватных мер), лейкопения, тромбоцитопения, анемия, повышение концентрации билирубина, активности печеночных трансаминаз, ЩФ и амилазы в плазме крови. Связь между этими осложнениями и приемом диданозина не установлена. Более того, при приеме диданозина показатели гематологических исследований улучшались или оставались стабильными. Очень редко отмечались случаи печеночной недостаточности неустановленной этиологии.

Особые указания

При значительном повышении содержания амилазы в крови следует прервать лечение и провести обследование больного для исключения панкреатита. Терапию можно возобновить только после полной нормализации параметров при исключении панкреатита. Лечение после перерыва начинают с назначения диданозина в низких дозах, которые постепенно повышают. Риск развития панкреатита повышается при наличии панкреатита в анамнезе, поэтому необходимость назначения диданозина таким больным тщательно взвешывают и в случае необходимости такой терапии осуществляют строгий контроль за состоянием больного.

Пациентам, у которых появились симптомы нейропатии, лечение диданозином необходимо прервать.

При почечной и печеночной недостаточности может возникнуть необходимость в снижении дозы диданозина. При повышении активности трансаминаз лечение диданозином следует прервать.

Применение диданозина в период беременности допустимо только по абсолютным показаниям, когда потенциальная польза от лечения для будущей матери превышает возможный риск для плода. Поскольку нет данных о проникновении диданозина в грудное молоко, кормление грудью в период лечения диданозином рекомендуется прекратить.

Взаимодействия

Противопоказано одновременное применение диданозина с рифампицином или рифабутином, за исключением случаев, когда ожидаемый эффект применения комбинации превышает потенциальный риск.

Препараты, абсорбция которых может изменяться в зависимости от рН желудочного содержимого (например кетоконазол, дапсон), рекомендуют применять за 2 ч до приема диданозина.

Диданозин при одновременном применении с ганцикловиром может вызывать снижение уровня гемоглобина.

Следует избегать одновременного применения диданозина с препаратами, оказывающими гепатотоксическое действие, способными вызывать развитие нейропатии и панкреатита.

Не следует сочетать диданозин с антибиотиками тетрациклинового ряда.

Передозировка

Специфического антидота нет. В клинических испытаниях основными симптомами при десятикратной передозировке диданозина были гиперурикемия и/или нарушение функции печени. Эффективность перитонеального диализа и гемодиализа при передозировке диданозина не установлена.